慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)研究進展

張建榮 綜述 李冀軍 審校

2000 年，Sehomig 等［1］提出了“微炎性反應(yīng)狀態(tài)”的概念，認(rèn)為慢性腎衰竭患者在沒有全身或局部急性臨床感染跡象時，血液中反映炎性反應(yīng)狀態(tài)的標(biāo)志物水平仍輕度升高，具有持續(xù)和相對隱匿的特點，其實質(zhì)是免疫性炎性反應(yīng)。

近年來，隨著尿毒癥患者體內(nèi)存在微炎性反應(yīng)狀態(tài)被不斷證實和營養(yǎng)不良－炎性反應(yīng)－動脈粥樣硬化綜合征(malnutration－inflammation－atherosclero－sis syndrome，MIA)［2］的提出，慢性腎衰竭患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)與營養(yǎng)不良，心血管并發(fā)癥、貧血等各種并發(fā)癥之間的關(guān)系日益受到重視。筆者對慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(甲旁亢)患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)的研究進展作一綜述。

1 微炎性反應(yīng)狀態(tài)的相關(guān)因子

微炎性反應(yīng)狀態(tài)是指機體在微生物、內(nèi)毒素、各種化學(xué)物質(zhì)、補體、免疫復(fù)合物、生物相容性不良的透析膜等的刺激下，以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，CRP、IL－6、TNF－α 等為主的促炎性反應(yīng)因子釋放為中心的緩慢發(fā)生和持續(xù)存在的輕微炎性反應(yīng)。目前認(rèn)為，各種原發(fā)及繼發(fā)腎臟疾病均存在機體免疫功能異常，并伴隨炎性反應(yīng)因子的異常表達［1］。IL－6、IL－8、IL－18、TNF－α 是長期血液透析治療中急性或慢性炎性反應(yīng)疾病的關(guān)鍵介質(zhì)［3，4］，分述如下:

1.1 CRP 環(huán)狀五球體蛋白，相對分子質(zhì)量105 ku，基本功能為非特異性防御，在細(xì)胞因子IL－6，IL－1β 和TNF－α 的刺激下由肝細(xì)胞合成。CRP 是炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志物，在炎性反應(yīng)過程中有雙重生物學(xué)效應(yīng)，通過激活補體系統(tǒng)及與脂蛋白結(jié)合加重內(nèi)皮損傷，使淋巴細(xì)胞激活分泌多種細(xì)胞因子參與體內(nèi)炎性反應(yīng)［5］。多項研究證明慢性腎衰竭維持性血液透析患者血CRP 與細(xì)胞因子IL－6、TNF－α 呈顯著正相關(guān)，提示MHD 患者微炎性反應(yīng)存在的血清標(biāo)志物變化存在一致性［6］。有報道指出穩(wěn)定透析患者應(yīng)每3 個月測定CRP來判斷微炎性反應(yīng)狀態(tài)。CRP 與營養(yǎng)、貧血、心血管疾病、高脂血癥、高血壓心血管重塑、心肌梗死后心室重塑等相關(guān)［7］，對透析患者死亡具有預(yù)示作用。Owen 等［8］長期隨訪123 例透析患者發(fā)現(xiàn)，CRP 高的患者整體及心血管病死率明顯高于CRP 低的患者，高CRP 患者發(fā)生心肌梗死的危險是低CRP患者的3 倍，表明炎性反應(yīng)在心血管并發(fā)癥中起重要作用。

1.2 IL－6 一種重要的促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子，主要生物學(xué)功能是調(diào)節(jié)B 細(xì)胞的增殖和分化，同時也是與腎小球疾病關(guān)系最密切的一種炎性反應(yīng)細(xì)胞因子，可誘發(fā)其它炎性反應(yīng)介質(zhì)而間接發(fā)揮作用致腎小球系膜細(xì)胞增殖、硬化及腎臟疾病惡化。

1.3 TNF－α 單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，在腎小球系膜細(xì)胞和近曲小管上皮細(xì)胞也可產(chǎn)生。TNF－α 能通過腎小球系膜細(xì)胞形成氧基團，加重腎小球損害和纖維化。TNF－α 的量與腎功能損害的程度呈正比，是反映病情及透析效果的重要指標(biāo)之一。

1.4 IL－8 巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，相對分子質(zhì)量為8000，由72 個氨基酸組成。IL－8 是對中性粒細(xì)胞趨化性和激活作用最強的細(xì)胞因子。文獻［9］證實IL－8 參與了透析過程中一過性白細(xì)胞減少、肺毛細(xì)血管內(nèi)的白細(xì)胞滯留、低氧血癥、低血壓和透析相關(guān)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作，并造成長期血透患者的抗感染能力下降。

1.5 IL－18 成熟的IL－18 有157 個氨基酸殘端，分子質(zhì)量約18 300。慢性腎衰竭患者的血漿水平顯著增高［10］。有研究表明，血管粥樣硬化斑塊中有IL－18、IL－18R 的表達，且斑塊處血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生IFN－γ(IFN－γ可促進動脈粥樣硬化的形成)。在沒有粥樣硬化的血管中未檢測到IL－18 的表達，提示IL－18 在動脈粥樣硬化的形成過程中有重要作用［11］。

2 微炎性反應(yīng)狀態(tài)的發(fā)生機制

慢性腎衰竭時的各種代謝產(chǎn)物，包括晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)、β2－微球蛋白(β2－MG)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(CysC)、白介素8(IL－8)、白介素18(IL－18)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)和瘦素等［12］在患者體內(nèi)長期處于較高的水平，可刺激細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，并激活絲裂原化蛋白激酶(MAPK)信號系統(tǒng)、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF－κB、AP－1 與過氧化物體增殖物激活受體(PPAR)的活性，活化炎性反應(yīng)細(xì)胞，使IL－1、IL－6 等的表達增加，從而引起炎性反應(yīng)［13，14］。Pereira 等［15］研究表明，慢性腎衰竭患者循環(huán)中的細(xì)胞炎性反應(yīng)因子IL－1、IL－6、TNF－α 等水平明顯升高。微炎性反應(yīng)狀態(tài)最終可導(dǎo)致營養(yǎng)不良、心血管并發(fā)癥、促紅素抵抗、動脈粥樣硬化心血管疾病和腎性骨病的發(fā)生。

文獻［15］對66 例透析前患者血清CRP 等指標(biāo)進行為期1 年的跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)23 例(35%)存在CRP 升高，相關(guān)因素分析認(rèn)為透析前炎性反應(yīng)具有普遍性，CRP 升高提示持續(xù)的炎性反應(yīng)狀態(tài)。梁敏等［16］研究顯示，尿毒癥患者血漿TNF－α 和IL－1 等炎性反應(yīng)介質(zhì)主要來源于單核細(xì)胞。循環(huán)中的新喋呤主要由單核細(xì)胞釋放，故循環(huán)新喋呤水平被認(rèn)為是判斷單核細(xì)胞活化重要標(biāo)志，其上升水平與CRP 的含量呈正相關(guān)，提示尿毒癥時單核細(xì)胞活化可能與微炎性反應(yīng)的形成有關(guān)。

另外，透析相關(guān)的因素，包括透析膜的生物相容性、膜的厚度及膜的物理化學(xué)性質(zhì)，透析通路慢性隱匿性感染，透析液的細(xì)菌、內(nèi)毒素污染，以及透析方式的選擇等也都是引起慢性腎衰竭患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)的原因。

3 甲狀旁腺激素在微炎性反應(yīng)狀態(tài)中的作用

在慢性腎臟病進展中，低鈣血癥和(或)1，25(OH)2D3缺乏、鈣“閾值”改變及高磷血癥等可導(dǎo)致患者血循環(huán)中甲狀旁腺激素(iPTH)水平的升高，臨床表現(xiàn)為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。除引起腎性骨病、周圍神經(jīng)改變、皮膚瘙癢、異位鈣化等多系統(tǒng)損傷外，iPTH 還是尿毒癥性心肌病變的重要因素之一。有臨床和實驗研究表明，慢性腎衰竭患者中iPTH引起的細(xì)胞鈣超載和間質(zhì)纖維化可導(dǎo)致非高血壓患者左心室舒張功能減退［17］。iPTH 減少可能對左室功能紊亂患者的心力衰竭有治療作用［18］。iPTH 還可以抑制紅細(xì)胞的生成，加重尿毒癥患者的貧血和參與脂質(zhì)代謝異常，是引起尿毒癥患者多臟器功能損害的重要原因之一。

近來的研究發(fā)現(xiàn)，iPTH 在免疫炎性反應(yīng)方面亦發(fā)揮重要作用。iPTH 被認(rèn)為參與血液透析患者的微炎性反應(yīng)過程。Yunshan 等［19］在MAPK 或NF－κB 拮抗劑存在(不存在)的情況下，用不同濃度的PTH 來處理人近端小管上皮細(xì)胞(HK－2)，結(jié)果顯示濃度在10－12 ～10－10 M 之間的PTH 能夠促進結(jié)締組織生長因子(CTGF)的表達，也能促進MAPK P42、P44 及NF－κB 的活化，而使用MAPK 或NF－κB的拮抗劑則可抑制PTH 對HK－2 表達CTGF 的刺激作用。提示PTH 可以通過MAPK、NF－κB 途徑刺激人近端小管上皮細(xì)胞CTGF 的表達，其在腎臟纖維化和炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。

王碧飛等［20］研究觀察結(jié)果顯示，應(yīng)用活性維生素D3沖擊治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進時，在有效控制繼發(fā)性甲旁亢的同時，還伴有血中炎性反應(yīng)指標(biāo)IL－6 與CRP 的顯著下降，提示活性維生素D3沖擊治療能抑制維持性血液透析患者的微炎性反應(yīng)。因為iPTH 被認(rèn)為參與血液透析患者的微炎性反應(yīng)過程，所以活性維生素D3沖擊治療伴隨的微炎性反應(yīng)狀態(tài)的減輕有可能是由于iPTH 的下降而出現(xiàn)的間接效應(yīng)。Mony 等［21］通過建立大鼠尿毒癥主動脈瓣鈣化的模型，發(fā)現(xiàn)PTH 可以介導(dǎo)主動脈瓣鈣化的炎性反應(yīng)過程(包括巨噬細(xì)胞的浸潤等)。蔣寧君等［22］實驗提示，重組人PTH 可以通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞表達IL－8 等細(xì)胞因子，從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖。

iPTH 損傷中性粒細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞，引起免疫力下降。Almqvist 等［23］對45 例原發(fā)性甲旁亢患者進行觀察研究，發(fā)現(xiàn)這些患者均存在亞臨床炎性反應(yīng)(炎性反應(yīng)標(biāo)記物IL－6、CRP、ESR 濃度高)及內(nèi)皮功能障礙(標(biāo)記物血管粘附分子－1、E－選擇素濃度高)的表現(xiàn)。并且觀察1 年后，這些炎性反應(yīng)標(biāo)記物的濃度均較前升高。他們的研究還發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞和單核細(xì)胞表面均存在PTH 受體，血漿PTH 濃度的升高使得這些受體下調(diào)。

有研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰竭患者的血CRP 與PTH 呈正相關(guān)，但iPTH 與CRP 等炎性反應(yīng)因子之間有著怎樣的相互作用，它們在慢性腎衰竭患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)形成中的具體作用如何，iPTH 是否作為一種促炎性反應(yīng)釋放因子發(fā)揮作用，對其進行干預(yù)能否減輕透析患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)、治療繼發(fā)性甲旁亢，這些問題均需要進一步的研究來證實。

4 小結(jié)

慢性腎衰竭患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)參與了心血管疾?。?4］、貧血、營養(yǎng)不良、腎性骨病的發(fā)病過程，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。研究微炎性反應(yīng)狀態(tài)發(fā)生機制為臨床預(yù)防、治療終末期腎病患者的各種并發(fā)癥提供了一條新的治療思路。繼發(fā)性甲旁亢是慢性腎衰竭的常見并發(fā)癥，甲狀旁腺激素參與了血液透析患者的微炎性反應(yīng)過程。但是由PTH 異常引起的炎性反應(yīng)及免疫紊亂，其發(fā)生機制及在慢性腎衰竭進程中的作用等仍有待探討;iPTH 與CRP 之間有著怎樣的相互關(guān)系，以及在慢性腎衰竭患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)中的具體作用機制如何，需要大樣本多中心的研究來進一步證實。

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