11-β 羥基類固醇脫氫酶在人類胎盤對(duì)糖皮質(zhì)激素的屏障作用的研究進(jìn)展

魏 來(綜述)，段 濤(審校)

同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院婦產(chǎn)科，上海 200040

1 胎盤的作用

胎盤是妊娠期間胎兒與母體進(jìn)行物質(zhì)交換的重要介質(zhì)，并且能夠分泌多種激素，保證胎兒的正常發(fā)育。胎盤除了分泌絨毛膜促性腺激素(HCG)、胎盤生乳素(HPL)［1］及絨毛膜促甲狀腺激素(HCT)、雌激素、孕激素(主要是孕酮)，還分泌下丘腦激素，如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和GC 受體前代謝酶(11β-HSD)［2］。雖然胎盤能夠合成上述激素，但胎盤缺少將孕激素轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮、醛固酮的兩種細(xì)胞色素酶(11β 羥化酶和21β 羥化酶)，因而胎盤不具有自身合成GC 的能力。

2 糖皮質(zhì)激素的作用

GC 是胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育所必需的神經(jīng)活性甾體激素，具有促進(jìn)胎兒器官尤其是大腦、腸道、肺部成熟的作用［3］。GC 對(duì)降低早產(chǎn)兒死亡率、促進(jìn)胎兒肺成熟有重大的作用，同時(shí)具有促進(jìn)催產(chǎn)素、前列腺素的合成和釋放、抑制前列腺素降解酶活性、促進(jìn)雌激素合成、抑制孕激素等作用。但胎兒過早過多接觸GC 會(huì)限制其宮內(nèi)生長(zhǎng)，并可能對(duì)胎兒成年后并發(fā)糖尿病有一定的危險(xiǎn)性。這可能與GC 引起的類固醇激素的編碼效應(yīng)有關(guān)［4］，即類固醇在胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的特定階段，在與胎兒接觸后引起了胎兒某些組織器官的永久性變化，稱為胎兒印跡(fetal programming)。朱萍等［5］推測(cè)，這與胎兒過早過多的接觸GC，使得特異組織關(guān)鍵基因的表達(dá)發(fā)生改變，尤其是糖皮質(zhì)激素受體基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，GC 在胎盤及母體內(nèi)的上述作用受到激素結(jié)合蛋白水平、血漿濃度等多種機(jī)制調(diào)節(jié)，其中最為關(guān)鍵的則為11β-HSD 活性的激活及調(diào)節(jié)作用［6］。

3 11β-HSD 對(duì)糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)作用

據(jù)知11β-HSD 有兩種亞型，11β-HSD1和11β-HSD2。馬里等［7］研究發(fā)現(xiàn)，11β-HSD1 在人體中廣泛分布于腎、肝、脈管系統(tǒng)、卵巢、睪丸、脂肪組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等糖皮質(zhì)激素的靶器官，具有催化皮質(zhì)醇與可的松雙向轉(zhuǎn)化的作用。11β-HSD2 主要分布于腎遠(yuǎn)曲小管、集合管、汗腺、胰腺、直腸等鹽皮質(zhì)激素的靶器官［8］，此外，在腎上腺、胎盤等非鹽皮質(zhì)激素靶器官也含有大量11β-HSD2，能催化皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為可的松，在皮質(zhì)醇過多時(shí)通過氧化作用滅活糖皮質(zhì)激素，以起到保護(hù)結(jié)腸、腎等組織中非選擇性鹽皮質(zhì)激素受體的作用。因此可以說11β-HSD2 促進(jìn)有生物活性的氫化可的松向無活性的可的松轉(zhuǎn)換，并且阻礙氫化可的松與受體結(jié)合;而11β-HSD1在重新活化可的松為氫化可的松，保證氫化可的松能夠與受體有效結(jié)合［9］。11β-HSD1 與11β-HSD2共同調(diào)節(jié)著氫化可的松與可的松的比例，即糖皮質(zhì)激素的活性［10］。

4 胎盤中11β-HSD 對(duì)GC 的保護(hù)作用

4.1 11β-HSD1 作用

11β-HSD1 是一種親和力較低的氧化還原酶，多存在于胎盤的絨毛膜的滋養(yǎng)細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞、過渡型滋養(yǎng)細(xì)胞［11］、血管內(nèi)皮細(xì)胞、羊膜的上皮細(xì)胞其中以蛻膜和絨毛膜的含量最高。11β-HSD1 主要變現(xiàn)還原酶活性，主要是活化無活性的17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮(cortisone，E)為有活性的皮質(zhì)酮(cortisol，F(xiàn))［12］，具有GC 再生和增效的作用。11β-HSD2 是一種親和力較高的依賴性脫氫酶，主要分布在母體血液與胎盤組織交界處的胎盤絨毛膜小葉的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞，表現(xiàn)單一氧化酶作用，主要是催化皮質(zhì)醇將其由有活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化為無活性狀態(tài)(氧化糖皮質(zhì)激素中C11 位的有活性的羥基，轉(zhuǎn)化為無活性的酮基)，從而阻擋母體濃度高于胎兒水平5～10 倍的GC 進(jìn)入胎兒血液循環(huán)中［13］，形成保障胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育的GC 屏障。

妊娠過程中，GC 在人血液循環(huán)中主要為皮質(zhì)醇，其中有活性的游離皮質(zhì)醇僅有5%。產(chǎn)婦血液循環(huán)的17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮主要來源于腎臟及其他鹽皮質(zhì)激素靶器官，這些器官均存在11β-HSD2。在妊娠期，除了鹽皮質(zhì)激素器官產(chǎn)生17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮，胎盤也是血液中17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮的重要來源，這主要與胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中的11β-HSD2 有關(guān)［14］。由胎盤轉(zhuǎn)化來的17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮不僅進(jìn)入胎兒血液循環(huán)中，也進(jìn)入到母體循環(huán)中，這為胎膜11β-HSD1 提供了大量底物。因此，在胎膜11β-HSD1 作用下，胎膜局部產(chǎn)生大量具活性的糖皮質(zhì)激素，為胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育提供條件。何平等［15］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞11β-HSD1 通過活化17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮從而抑制胎膜前列腺素降解酶的活性。這與孫剛等［16］人體胎盤體外灌流實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致:絨毛膜11β-HSD1 通過轉(zhuǎn)化17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮為有活性的皮質(zhì)醇，抑制絨毛膜前列腺素降解酶的活性，從而減少前列腺素的降解。這一作用可能與糖皮質(zhì)激素促進(jìn)前列腺素合成酶表達(dá)的作用相輔助，增加前列腺素的水平，從而參與分娩發(fā)動(dòng)和胎膜的破裂過程。

4.2 11β-HSD2 作用

人體胎盤體外灌流實(shí)驗(yàn)中，研究人員將17-羥-11-脫氫皮質(zhì)酮灌流入胎盤母體側(cè)絨毛小葉間隙中，一段時(shí)間后再胎兒側(cè)靜脈血液中檢測(cè)到皮質(zhì)醇，進(jìn)一步說明胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的11β-HSD1 可以將部分GC 代謝產(chǎn)物再次活化為有活性的糖皮質(zhì)激素［17］。孫剛等［16］認(rèn)為，這一作用可能與11β-HSD2相輔相成，精細(xì)調(diào)節(jié)進(jìn)而胎兒體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素的量有關(guān)。經(jīng)過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和Northern 分析，結(jié)果均提示合體滋養(yǎng)細(xì)胞含有11β-HSD2 卻沒有11β-HSD1［18］。體外培養(yǎng)的絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞主要變現(xiàn)11β-HSD1 的還原酶作用，而胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞主要表現(xiàn)11β-HSD2 的氧化酶作用，因此，導(dǎo)致部分學(xué)者早期認(rèn)為胎盤中只含有11β-HSD2。目前對(duì)胎膜內(nèi)11β-HSD1 存在的意義尚沒有定論，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，胎膜11β-HSD1 參與GC 局部調(diào)節(jié)作用。

徐愛群等［19］通過免疫組化法測(cè)定兔11β-HSD2及兔胎盤11β-HSD2 mRNA 的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明，胎盤在暴露在GC 的環(huán)境下，可以自主調(diào)節(jié)11β-HSD2的蛋白表達(dá)和mRNA 水平，在一定范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)機(jī)制不會(huì)隨著GC 量的增大而發(fā)生明顯改變，因此胎盤的自主調(diào)節(jié)能力有一定限度，這個(gè)限度則是由11β-HSD2 的表達(dá)規(guī)定的。如11β-HSD2 活性降低或表達(dá)缺陷，會(huì)使GC 屏障作用降低，較多的高濃度母體GC 進(jìn)入胎兒中，可能會(huì)造成胎兒日后并發(fā)高血壓和糖尿病。徐發(fā)林等［20］研究表明，在胎兒表HPA 軸尚未成熟時(shí)，其所需及分泌的GC 量很少，此時(shí)胎盤中11β-HSD2 對(duì)母體血漿中高濃度的糖皮質(zhì)激素有高效降解作用。妊娠中期，胎兒腦組織多部位的11β-HSD2 高度表達(dá)，這可能是11β-HSD2保護(hù)胎兒腦神經(jīng)組織受到高濃度GC 影響。妊娠足月后，11β-HSD2 表達(dá)逐漸下降，胎兒出生后，11β-HSD2 表達(dá)僅限在少部分腦區(qū)。此研究也證明11β-HSD2 對(duì)胎盤中的GC 的屏障作用。

［1］Souness Graham W，Brem AndrewS，Morris DavidJ et al.11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase antisense affects vascular contractile response and glucocorticoid metabolism.［J］.Steroids，2002，67(3):195－201.

［2］Stokes，J，Noble，J，Brett，L et al.Distribution of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors and 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human and rat ocular tissues.［J］.Investigative Ophthalmology ＆amp;Visual Science，2000，41(7):1629－1638.

［3］Eyre，LJ，Rabbitt，EH，Bland，R et al.Expression of 11 betahydroxysteroid dehydrogenase in rat osteoblastic cells:prereceptor regulation of glucocorticoid responses in bone.［J］.Journal of Cellular Biochemistry，2001，81(3):453－462.

［4］徐愛群.多療程糖皮質(zhì)激素治療早產(chǎn)的臨床評(píng)價(jià)及對(duì)胎盤11β-HSD2 調(diào)控作用研究［D］.四川大學(xué)，2007.

［5］朱萍，袁麗，邱麗等.地塞米松對(duì)人類胎盤糖皮質(zhì)激素代謝酶11β-HSD2 的調(diào)節(jié)［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2006，15(12):921－923.

［6］Anja Tzschoppe A，F(xiàn)abian Fahlbusch A，Julia Seidel A，et al.Dexamethasone stimulates the expression of leptin and 11b-HSD2 in primary human placental trophoblastic cells［J］.European Journal of Obstetrics ＆ Gynecology and Reproductive Biology，2011，156(1):50－55.

［7］馬里，孫子林，王堯等.11β-羥基類固醇脫氫酶與代謝綜合征［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2005，33(3):204－207.

［8］Thompson A，Han VK，Yang K et al.Differential expression of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase types 1 and 2 mRNA and glucocorticoid receptor protein during mouse embryonic development.［J］.The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology，2004，88(4):367－375.

［9］Boullu-Ciocca，S，Achard，V，Tassistro，V et al.Postnatal programming of glucocorticoid metabolism in rats modulates high-fat diet-induced regulation of visceral adipose tissue glucocorticoid exposure and sensitivity and adiponectin and proinflammatory adipokines gene expression in adulthood［J］.Diabetes，2008，57(3):669－677.

［10］Xiao HongMa，Wen XuanWu，Peter W，et al.Gestation-related and betamethasone-induced changes in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase types 1 and 2 in the baboon placenta［J］.Am J Obstet Gynecol，2003，188(1):13－21.

［11］Boullu-Ciocca S，Achard V，Tassistro V，et al.Postnatal programming of glucocorticoid metabolism in rats modulates high-fat diet-induced regulation of visceral adipose tissue glucocorticoid exposure and sensitivity and adiponectin and proinflammatory adipokines gene expression in adulthood.［J］.Diabetes，2008，57(3):669－677.

［12］Garbrecht MR，Schmidt TJ，Krozowski，ZS et al.11Betahydroxysteroid dehydrogenase type 2 and the regulation of surfactant protein A by dexamethasone metabolites ［J］.American Journal of Physiology，2006，290(4):653－660.

［13］Blum A，Maser E.Enzymology and molecular biology of glucocorticoid metabolism in humans.［J］.Progress in nucleic acid research and molecular biology，2003，75(2):173－216.

［14］Suzuki S，Tsubochi H，Darnel A et al.Expression of 11 betahydroxysteroid dehydrogenase type 1 in alveolar epithelial cells in rats.［J］.Endocrine journal，2003，50(4):445－451.

［15］何平，孫剛.糖皮質(zhì)激素對(duì)人絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞11β-HSD1 的調(diào)節(jié)［J］.中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志，2003，19(3):291－294.

［16］孫剛，何平，萬順倫，等.胎盤11β-羥基類固醇脫氫酶和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素與胎兒發(fā)育和分娩發(fā)動(dòng)的關(guān)系［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2002，37(4):244－247.

［17］Stokes J，Walker BR，Campbell JC，et al.Altered peripheral sensitivity to glucocorticoids in primary open-angle glaucoma.［J］.Investigative Ophthalmology ＆amp;Visual Science，2003，44(12):5163－5167.

［18］李寶恒.地塞米松對(duì)人類胎盤糖皮質(zhì)激素代謝酶11β-HSD2的調(diào)節(jié)［D］.上海:第二軍醫(yī)大學(xué)，2003.

［19］徐愛群，曾蔚越.胎盤11β-HSD 表達(dá)調(diào)節(jié)與糖皮質(zhì)激素治療［J］.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2009，36(1):15－19.

［20］徐發(fā)林，張香敏，程秀永，等.產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)仔鼠海馬區(qū)11-β 羥基類固醇脫氫酶表達(dá)的影響［J］.臨床兒科雜志，2009，27(7):678－681.