肝細(xì)胞癌的分期與治療策略

張萬(wàn)廣(綜述)，張必翔(審校)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科中心，武漢 430030

肝細(xì)胞癌(肝癌)準(zhǔn)確的分期對(duì)于決定肝癌的最佳治療模式和預(yù)后判斷具有重要意義。目前肝癌常用的分期包括Okuda 分期系統(tǒng)、美國(guó)癌癥聯(lián)合協(xié)會(huì)(The American Jiont Committee on Cancer，AJCC)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(International Union on Against Cancer，UICC)的TNM 分期(tumor node metastasis，TNM)、意大利肝癌研究組CLIP 分期系統(tǒng)(the Cancer of the Liver Italian Program，CLIP)、法國(guó)評(píng)分法(French classification)、巴塞羅那肝癌小組BCLC 分期(the Barcelona Clinic Liver Cancer system，BCLC)、日本聯(lián)合分期系統(tǒng)(Japanese Integrated System，JIS)、香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)(Chinese University Prognostic Index，CUPI)等。鑒于上述分期多是在本國(guó)肝癌治療基礎(chǔ)上制定的符合其國(guó)情的分期系統(tǒng)，因此并沒有一種分期系統(tǒng)在國(guó)際上被廣泛接受。在約占50%肝癌的中國(guó)大陸，一些學(xué)者正在研究適合于我們的分期標(biāo)準(zhǔn)［1］。本文綜合分析國(guó)內(nèi)外肝癌常用分期系統(tǒng)的特點(diǎn)，以指導(dǎo)肝癌的治療模式選擇和判斷預(yù)后，希望借鑒其中的要點(diǎn)內(nèi)容，建立我國(guó)普遍使用的分期標(biāo)準(zhǔn)。

1 肝癌常用的各分期系統(tǒng)特點(diǎn)與局限性

肝癌分期系統(tǒng)是建立在肝癌腫瘤特征和肝功能分級(jí)基礎(chǔ)上的肝癌分期評(píng)估系統(tǒng)，建立在肝癌腫瘤特征和肝功能分級(jí)基礎(chǔ)上的肝癌分期評(píng)估系統(tǒng)評(píng)價(jià)在肝癌治療和預(yù)后中的作用。AJCC和BCLC 標(biāo)準(zhǔn)并未采(表1，根據(jù)Chung 表［2］稍有改動(dòng))。

表1 肝癌常用的各分期中使用的變量Table 1 Variables used in integrated staging systems

1985年提出的Okuda 分期系統(tǒng)包括腫瘤的大小(腫瘤占肝臟的范圍)和3個(gè)重要的肝功能指標(biāo):有無(wú)腹水、膽紅素和血清白蛋白水平的高低。首次將腫瘤與肝功能聯(lián)系起來(lái)，并能預(yù)測(cè)未經(jīng)治療肝癌患者的生存時(shí)間［3］。鑒于當(dāng)時(shí)肝癌診斷時(shí)多為進(jìn)展期，Okuda 分期較為簡(jiǎn)單，因此曾被廣泛應(yīng)用。但Okuda 分期對(duì)腫瘤侵犯肝臟50%的范圍描述較為主觀，且未包括影響肝癌預(yù)后的重要因素如門靜脈癌栓和腫瘤數(shù)目等指標(biāo)，不適應(yīng)當(dāng)前肝癌的分期要求。

1997年AJCC和UICC 提出肝癌TNM 分期系統(tǒng)，TNM 分期非常重視腫瘤病理特征，將腫瘤大小、淋巴結(jié)數(shù)目和部位、血管和周圍器官侵犯作為腫瘤的分期標(biāo)準(zhǔn)［4］。但該分期未能包含肝功能情況，不利于判斷肝癌合并肝硬化病人的預(yù)后［5］。TNM 分期雖然經(jīng)肝切除和肝移植驗(yàn)證，但在歐洲仍較少應(yīng)用［6－7］。

1998年意大利肝癌聯(lián)合會(huì)制定的CLIP 分期系統(tǒng)由CHILD-Pugh 分期、腫瘤大體形態(tài)、AFP和門靜脈癌栓組成，判定肝癌病人的預(yù)后優(yōu)于Okuda 分期系統(tǒng)［8］。經(jīng)過(guò)前瞻性的研究，驗(yàn)證其有效。但由于仍然采用腫瘤侵犯50%的肝臟作為其中的一項(xiàng)重要的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于早期肝癌發(fā)現(xiàn)較多的國(guó)家，不能區(qū)分腫瘤直徑在2 cm 無(wú)血管侵犯的極早期肝癌與其他早期肝癌的預(yù)后，并且80%的腫瘤評(píng)分在0～2，對(duì)預(yù)測(cè)分層不明顯。對(duì)評(píng)分較高的CLIP 病人，也不能較好的判斷預(yù)后。

1999年法國(guó)評(píng)分法包括Karnofsky 評(píng)分、總膽紅素、堿性磷酸酶、甲胎蛋白、門靜脈癌栓，首次將堿性磷酸酶納入評(píng)分系統(tǒng)，適用于晚期肝癌的預(yù)后分析。研究的病例都來(lái)自西方國(guó)家，并沒考慮是否適用于非西方國(guó)家［9］。

1999年巴塞羅那肝癌小組提出BCLC 分期包括腫瘤大小、數(shù)目、血管侵犯、生活自理能力及和肝功能狀態(tài)，分期同時(shí)確定了治療方案［10］。對(duì)可以達(dá)到根治的小肝癌做出了較準(zhǔn)確的治療模式選擇。BCLC 分期更多的是治療策略的選擇，而非預(yù)后模型的判斷。但對(duì)于B和C 期的患者，可能使一部分患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)［11－12］。部分可行肝移植的患者被列入終末期。

2001年香港中文大學(xué)根據(jù)926 名華裔肝癌患者提出香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)(CUPI)，它包括TNM分期、臨床癥狀、腹水、AFP、總膽紅素和堿性磷酸酶6個(gè)參數(shù)。對(duì)于合并HBV 背景的HCC 患者在判斷預(yù)后方面優(yōu)于TNM、Okuda、和CLIP 分期系統(tǒng)。但目前尚無(wú)明確證據(jù)證明其在其他種族肝癌人群具有適用性［13］。

2000年日本TNM 分期法及2003年日本JIS 積分法是由日本肝癌研究組(LCSGJ)推行的肝癌分期方法，它是在TNM 分期法基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)改進(jìn)而得，與AJCC/UICC 的TNM 分期法主要不同在于對(duì)原發(fā)瘤(T)的分期不同。它的T 分期主要決定于以下3個(gè)因素:單個(gè)腫瘤、直徑＜2 cm、無(wú)血管侵犯。由于缺乏評(píng)估肝功能的指標(biāo)，2003年將LCSGJ 的TNM 分期與Child-Pugh 評(píng)分結(jié)合起來(lái)，整合成一個(gè)新的評(píng)分方法——JIS 積分法。JIS 評(píng)分對(duì)于預(yù)后較好的病人具有更好的鑒別能力［14］。日本TNM 分期法及日本JIS 積分法尚未普遍應(yīng)用于日本以外的肝癌病例，在國(guó)際上有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

2001年中國(guó)肝癌協(xié)會(huì)分期是在1977年中國(guó)肝癌分期基礎(chǔ)上，結(jié)合AJCC/UICC 的TNM 分期、肝功能Child 分級(jí)以及影像學(xué)結(jié)果而形成的一種分期方法。病例是建立在手術(shù)切除病人的基礎(chǔ)上，分期比較復(fù)雜，國(guó)外未見應(yīng)用，國(guó)內(nèi)應(yīng)用亦很少［15］。

2011年上海東方肝膽醫(yī)院提出的東方分期系統(tǒng)，包括腫瘤微血管侵犯、腫瘤數(shù)目、生活狀態(tài)評(píng)分、肉眼血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、最大腫瘤直徑、ALT、AST、TB和有無(wú)肝硬化等因素，分為5 級(jí)。此系統(tǒng)對(duì)可切除的肝癌病人的預(yù)后判定優(yōu)于TNM、Okuda、CUPI、BCLC、JIS和CLIP 分期系統(tǒng)。該分期系統(tǒng)尚有待其他研究組的驗(yàn)證［16］。

2 肝癌各分期系統(tǒng)在肝癌治療和預(yù)后中的初步共識(shí)

鑒于肝癌各分期系統(tǒng)適用于肝癌不同的時(shí)期和種族，因此，許多學(xué)者在未經(jīng)治療肝癌的預(yù)后、肝癌根治性手術(shù)后的預(yù)后判斷、TACE 治療、放療效果、肝移植指征等方面進(jìn)行了比較分析，以驗(yàn)證各分期系統(tǒng)的有效性及適用范圍。Choi 根據(jù)163例根治性肝癌切除后的病例，比較分析TNM(AJCC 第5版和第6 版)、Okuda、BCLC、JIS、CLIP 等分期系統(tǒng)在疾病預(yù)后中的作用，結(jié)果顯示第6 版TNM 分期在判斷預(yù)后方面優(yōu)于其他分期［17］。Lu 等［18］比較了Okuda、CLIP、TNM和CUPI個(gè)分期系統(tǒng)，同樣發(fā)現(xiàn)對(duì)于根治性切除的肝癌患者，TNM 分期系統(tǒng)具有最好的分層能力。Marrero 等［19］比較了TNM、Okuda、BCLC、JIS、CLIP、CUPI 在評(píng)價(jià)肝癌預(yù)后中的作用，提示BCLC 評(píng)估的最佳。

Melendez 等［20］回顧分析了187例進(jìn)展期的肝癌患者，認(rèn)為CLIP、CUPI 分期可比較好地預(yù)測(cè)患者的生存時(shí)間。Testa 等［21］比較分析了Okuda、CLIP、MELD 評(píng)分在TACE 中的作用，發(fā)現(xiàn)CLIP 在判斷預(yù)后方面優(yōu)于其它分期系統(tǒng)。Vauthey 等［22］比較了AJCC/UICC TNM、日本TNM、Pittsburgh、United Network for Organ Sharing ［UNOS］、CLIP、JIS、BCLC 等分期系統(tǒng)在肝癌肝移植中的作用，提示AJCC/UICC TNM 分期有最好的分層作用。

綜上所述，對(duì)于Okuda和Child-puch 可能只作為聯(lián)合其他分期的一部分，而不再單獨(dú)使用。Okuda 分期多是在與其它分期系統(tǒng)相比較時(shí)才采用。CUPI、CLIP和法國(guó)分期標(biāo)準(zhǔn)適合于進(jìn)展期肝癌。BCLC 分期已經(jīng)得到歐洲肝病協(xié)會(huì)(EASL)和美國(guó)肝病協(xié)會(huì)(AASLD)的認(rèn)可，修訂后的分期系統(tǒng)對(duì)于極早期和早期肝癌的治療具有指導(dǎo)意義，并且對(duì)于進(jìn)入臨床試驗(yàn)病例的入組，具有指導(dǎo)意義。手術(shù)治療適合BCLC、CLIP、JIS和TNM 分期。TACE治療適合BCLC、CLIP和TNM 分期。肝移植以BCLC、CLIP、TNM 分期為常用。放射治療以BCLC和TNM 為主要的分期標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于接受放療的肝癌患者，TNM 分期較Okuda、JIS和CLIP 分期有更好的預(yù)后預(yù)測(cè)能力。

3 展望

盡管Villa 發(fā)表了一項(xiàng)研究，突變型的雌激素受體表達(dá)與不良預(yù)后明顯有關(guān)。以突變型及野生型雌激素受體表達(dá)對(duì)HCC 患者進(jìn)行分組后，對(duì)預(yù)后評(píng)估較Okuda、BCLC、CLIP 及French 評(píng)分法更為精確。但此研究只分析了96例無(wú)法手術(shù)的肝癌患者，其應(yīng)用尚需進(jìn)一步論證推廣［23］。分子分期系統(tǒng)較臨床分期系統(tǒng)更具有客觀性和鑒別力，但肝癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，在相當(dāng)一段長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，分子分型可能是一個(gè)理想的模型，并不能覆蓋各時(shí)期、各不同生物學(xué)特性的肝癌病人。因此，在制定我們自己的肝癌分期系統(tǒng)的同時(shí)，采用一個(gè)通用的分期標(biāo)準(zhǔn)，為采取積極治療而又避免過(guò)度治療，對(duì)于肝癌治療效果的判定具有十分重要的意義。

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