TRPV1在腸易激綜合征中的作用*

張亞楠 綜述 王世軍 審校

山東中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院1(250355) 山東中醫(yī)藥大學國際教育學院2

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是以反復發(fā)作的腹痛或不適伴排便頻率、糞便性狀改變或排便后癥狀改善為特征的功能性腸病，其發(fā)病機制至今尚未完全明確，目前研究認為與腸道動力異常、內(nèi)臟感覺異常、炎癥、感染、神經(jīng)內(nèi)分泌、遺傳、飲食等多種因素及其相互作用有關(guān)，內(nèi)臟感覺異常是IBS的主要病理生理學基礎(chǔ)。

辣椒素受體(capsaicin receptor)又稱香草酸受體亞型1(vanilloid receptor subtype 1)，是瞬時受體電位(transient receptor potential，TRP)離子通道蛋白家族中最重要且研究最為透徹的成員之一，又稱瞬時受體電位香草酸受體1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)。TRPV1廣泛表達于腦、表皮、內(nèi)臟細胞中，可感知傷害性刺激、熱、質(zhì)子、香草素類化合物以及多種內(nèi)源性配體，在整合各種刺激以及調(diào)節(jié)細胞興奮性方面起重要作用，參與多種生理學功能的發(fā)揮以及多種疾病的病理生理學機制［1］。本文就TRPV1在IBS中的作用作一綜述。

一、TRP家族概述

TRP離子通道蛋白廣泛分布于包括人類在內(nèi)的哺乳動物體內(nèi)，是存在于細胞膜或胞內(nèi)細胞器膜上的一類陽離子通道蛋白超家族，由 TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPA、TRPN七個亞家族組成［2］。TRP通道為非選擇性陽離子通道，主要通過鈣離子、鈉離子，少數(shù)可通過鎂、鋅、錳等離子，但選擇性和生理功能存在很大差異。TRP離子通道蛋白是細胞感受體系中的門控分子，是外部環(huán)境與神經(jīng)系統(tǒng)之間的中介，可將熱刺激、化學刺激、機械刺激轉(zhuǎn)換為內(nèi)向電流傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)疼痛或不適感覺［3］。

二、TRPV1的結(jié)構(gòu)特點和分布情況

TRPV1基因序列中含有由2514個核苷酸構(gòu)成的可讀框，編碼由839個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為95 kDa(1 Da=0.9921 u)。該蛋白具有6次跨膜結(jié)構(gòu)，在第5、第6節(jié)段之間有一內(nèi)嵌的發(fā)卡通道結(jié)構(gòu)，其氨基端和羧基端均位于胞內(nèi)，氨基端有3個錨蛋白重復序列，羧基端含有TRP盒結(jié)構(gòu)域［4］。其本質(zhì)是一種受體/陽離子通道復合蛋白，屬于配子閘門非選擇性陽離子通道。

TRPV1廣泛表達于神經(jīng)組織中，脊髓背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)尾側(cè)節(jié)中的初級感覺神經(jīng)元中被認為是傷害性感受器的中小型神經(jīng)元亞群中存在TRPV1表達［2，5］。近年研究發(fā)現(xiàn)，除最早被發(fā)現(xiàn)的初級感覺神經(jīng)元外，TRPV1在多種非神經(jīng)細胞類型中亦有表達，一些非神經(jīng)組織如膀胱上皮、子宮、肝、肺、心血管、胃腸道、鼻黏膜、呼吸道等中均有TRPV1 分布［6］。

三、TRPV1的活化

TRPV1的激活因素廣泛，包括傷害性熱刺激(＞43℃)、酸(pH＜5.9)、香草素類化合物(如辣椒素)、炎癥介質(zhì)以及多種內(nèi)源性配體，如內(nèi)源性大麻素等［7］。TRPV1的活化是一個多途徑共同參與的復雜過程，活化過程中不同激活物之間存在相互作用，如在炎癥介質(zhì)或酸刺激存在的情況下，TRPV1對熱刺激、辣椒素刺激的敏感性增高。研究［8］證實組織炎癥時，炎癥介質(zhì)緩激肽可通過激活蛋白激酶C(PKC)致敏TRPV1，使熱刺激活化TRPV1的閾值降低至人體生理溫度以下。TRPV1活化引起鈣、鈉、鎂等陽離子內(nèi)流，但對鈣、鎂離子內(nèi)流具有相對選擇特異性，約為其他陽離子的5 ～10 倍［2］。

四、TRPV1與胃腸道功能

TRPV1在胃腸道中的生理和病理生理學功能非常廣泛，參與黏膜保護、胃腸道感覺、運動和吸收、調(diào)節(jié)胃泌素分泌等多種生理過程，并對神經(jīng)性疼痛、胃腸道炎癥以及功能性胃腸病內(nèi)臟高敏感性的形成具有重要意義，在炎癥性腸病、IBS等的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用［9～11］。胸腰段和腰骶段結(jié)腸感覺神經(jīng)元中存在TRPV1表達。全胃腸道肌層、黏膜層和腸肌叢神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元中均有TRPV1表達，胃腸道上皮細胞中亦存在TRPV1表達。胃腸道處于炎癥狀態(tài)時，炎癥介質(zhì)或活性物質(zhì)等可能通過PKCε、環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶(cAMP-PK)、磷脂酶 C-γ(PLCγ)依賴性途徑顯著上調(diào)TRPV1表達和(或)使之致敏，多種回結(jié)腸炎癥性疾病均存在TRPV1高表達，TRPV1活化致感覺神經(jīng)興奮引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放可能在這些疾病的腸動力紊亂中起一定作用［12］。在三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的結(jié)腸炎大鼠模型中，胸腰段和腰骶段背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元大量表達TRPV1，除參與內(nèi)臟高敏感性的形成外，與結(jié)腸炎癥亦密切相關(guān)［13］。有研究［14］發(fā)現(xiàn)TRPV1基因敲除(TRPV1-/-)小鼠對時相性結(jié)腸擴張刺激的敏感性降低近50%;炎癥介質(zhì)可增強正常對照小鼠結(jié)腸傳入神經(jīng)纖維對周圍張力的反應(yīng)，但該作用在TRPV1-/-小鼠中明顯減弱。該研究結(jié)果證實TRPV1是結(jié)腸傳入神經(jīng)纖維的外周機械感受器，可介導對內(nèi)臟傷害性疼痛的行為反應(yīng)，而腸道炎癥反應(yīng)參與了內(nèi)臟高敏感性的形成和維持。

五、TRPV1在IBS內(nèi)臟高敏感性中的作用

內(nèi)臟高敏感性系指內(nèi)臟組織對刺激的感受性增強，包括痛覺過敏和痛覺異常，主要表現(xiàn)為對傷害性刺激的敏感性增強、感覺閾值降低以及在正常人中不引起疼痛的刺激可誘發(fā)疼痛。內(nèi)臟高敏感性所致的慢性內(nèi)臟痛幾乎是所有IBS亞型的共同特征。眾多研究證實IBS患者處于內(nèi)臟高敏感狀態(tài)，如結(jié)腸感覺神經(jīng)元對機械刺激的高敏感性可部分解釋IBS患者的慢性腹痛癥狀。TRPV1在傷害性刺激的傳遞中起關(guān)鍵作用，為痛覺感知傳導所必須［15］。TRPV1活化后引起降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、P物質(zhì)等的釋放，后者為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與內(nèi)臟高敏感性的形成。TRPV1-/-小鼠對傷害性機械刺激表現(xiàn)為正常應(yīng)答，對疼痛性熱刺激的感知受損，在炎癥狀態(tài)下對溫度的高敏性降低。體外實驗亦發(fā)現(xiàn)TRPV1-/-小鼠感覺神經(jīng)元對各種傷害性刺激的反應(yīng)均顯著減弱［16］。

發(fā)育期幼鼠腸激惹誘導的內(nèi)臟痛覺過敏模型成年后痛閾持續(xù)降低，但不伴有結(jié)腸炎癥或其他組織病理學改變，符合人類IBS的特征。梁杰賢等［17］發(fā)現(xiàn)出生第2 d去除TRPV1的大鼠即使在發(fā)育期給予相同刺激，成年期經(jīng)結(jié)直腸擴張刺激后亦不發(fā)生內(nèi)臟痛覺過敏，表明TRPV1參與了發(fā)育期幼鼠腸激惹致IBS內(nèi)臟痛覺過敏的形成。張志強等［18］應(yīng)用PCR-RFLP技術(shù)對73例IBS患者(羅馬Ⅲ標準)行TRPV1基因型和等位基因分析，發(fā)現(xiàn)TRPV1基因多態(tài)性可能影響個體對IBS的遺傳易感性以及IBS患者的內(nèi)臟高敏感性。Akbar等［19］檢測了23例IBS患者(羅馬Ⅱ標準)直腸乙狀結(jié)腸標本的TRPV1表達，發(fā)現(xiàn)其TRPV1免疫陽性神經(jīng)纖維數(shù)量為對照組的3.5倍，P物質(zhì)陽性神經(jīng)纖維、神經(jīng)纖維總數(shù)、肥大細胞和淋巴細胞數(shù)量亦顯著增多，多因素回歸分析顯示TRPV1免疫陽性神經(jīng)纖維和肥大細胞數(shù)量與腹痛評分呈正相關(guān)。推測肥大細胞活化釋放的炎癥介質(zhì)通過PKC等途徑致敏TRPV1可能是IBS內(nèi)臟痛覺過敏的成因之一。國內(nèi)陳曉敏等［20］亦發(fā)現(xiàn)IBS患者(羅馬Ⅲ標準)的結(jié)腸黏膜TRPV1表達顯著高于對照組，并與腹痛程度呈正相關(guān)，不同IBS亞型間的TRPV1表達無明顯差異。上述兩項人體研究證實TRPV1與IBS時的內(nèi)臟痛覺過敏有關(guān)，可能為IBS癥狀的發(fā)病基礎(chǔ)。

符翠萍等［21］對新生期結(jié)直腸擴張誘導的成年內(nèi)臟痛覺過敏大鼠模型行艾炙“大腸俞”治療，發(fā)現(xiàn)熱敏炙可減輕模型大鼠的內(nèi)臟痛覺過敏，同時不同程度地降低骨髓細胞TRPV1 mRNA表達。袁建業(yè)、尚靜娟等［22，23］以反復避水應(yīng)激法復制具有內(nèi)臟痛覺過敏特征的IBS大鼠模型，發(fā)現(xiàn)疏肝飲及其組分可使模型大鼠結(jié)直腸擴張引起腹壁回撤反射的壓力閾值明顯增高，并使背根神經(jīng)節(jié)和結(jié)腸組織中高表達的TRPV1明顯下調(diào)，結(jié)腸組織P物質(zhì)、CGRP表達亦明顯下調(diào)。上述研究結(jié)果提示不同治療方法改善IBS內(nèi)臟痛覺過敏的作用機制與調(diào)節(jié)骨髓細胞、結(jié)腸組織和背根神經(jīng)節(jié)中的TRPV1表達有關(guān)，從側(cè)面證實TRPV1與IBS內(nèi)臟痛覺過敏有關(guān)。

六、結(jié)語

IBS的發(fā)生、發(fā)展是一個既有環(huán)境因素參與又有機體內(nèi)在因素參與的多因素過程，內(nèi)臟感覺異常在其發(fā)病中起重要作用。TRPV1廣泛分布于人體組織中，生理和病理生理學作用復雜，胃腸道感覺、運動、吸收功能中均有TRPV1參與。TRPV1可能通過參與改變結(jié)腸傳入神經(jīng)纖維對傷害性刺激的敏感性和感覺閾值而與IBS的發(fā)病有某種關(guān)聯(lián)，關(guān)于TRPV1與IBS臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系則有待進一步研究。研究TRPV1在腸道痛覺過敏中的作用及其對腸道蠕動、分泌、吸收、排泄等功能的影響，對進一步探討IBS的發(fā)病機制具有重要意義。此外，深入開展TRPV1在IBS中作用的研究，還可能為IBS新型治療藥物的研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 Nagy I，Sántha P，Jancsó G，et al.The role of the vanilloid(capsaicin)receptor(TRPV1)inphysiologyand pathology［J］.Eur J Pharmacol，2004，500(1-3):351-369.

2 Vennekens R，Owsianik G，Nilius B.Vanilloid transient receptor potential cation channels:an overview［J］.Curr Pharm Des，2008，14(1):18-31.

3 Cheng W，Yang F，Takanishi CL，et al.Thermosensitive TRPV channelsubunits coassemble into heteromeric channels with intermediate conductance and gating properties［J］.J Gen Physiol，2007，129(3):191-207.

4 Ferrer-Montiel A，García-Martínez C，Morenilla-Palao C，et al. Molecular architecture of the vanilloid receptor.Insights for drug design［J］.Eur J Biochem，2004，271(10):1820-1826.

5 Yu L，Yang F，Luo H，et al.The role of TRPV1 in different subtypes of dorsal root ganglion neurons in rat chronic inflammatory nociception induced by complete Freund’s adjuvant［J］.Mol Pain，2008，4:61.

6 Caterina MJ.Vanilloid receptors take a TRP beyond the sensory afferent［J］.Pain，2003，105(1-2):5-9.

7 Caterina MJ，Julius D.The vanilloid receptor:a molecular gateway to the pain pathway［J］.Annu Rev Neurosci，2001，24:487-517.

8 Sugiura T，Tominaga M，Katsuya H，et al.Bradykinin lowers the threshold temperature for heat activation of vanilloid receptor 1［J］.J Neurophysiol，2002，88(1):544-548.

9 Alawi K，Keeble J.The paradoxical role of the transient receptor potential vanilloid 1 receptor in inflammation［J］.Pharmacol Ther，2010，125(2):181-195.

10 Luo XJ，Peng J，Li YJ.Recent advances in the study on capsaicinoids and capsinoids［J］.Eur J Pharmacol，2011，650(1):1-7.

11 Peng J，Li YJ.The vanilloid receptor TRPV1:role in cardiovascular and gastrointestinal protection［J］.Eur J Pharmacol，2010，627(1-3):1-7.

12 Geppetti P，Trevisani M.Activation and sensitisation of the vanilloid receptor:role in gastrointestinal inflammation and function［J］. BrJPharmacol， 2004， 141(8):1313-1320.

13 楊小軍，侯曉華.TRPV1在胃腸道中的病理生理學意義［J］.醫(yī)學綜述，2008，14(23):3551-3552.

14 Jones RC 3rd，Xu L，Gebhart GF.The mechanosensitivity of mouse colon afferent fibers and their sensitization by inflammatory mediators require transient receptor potential vanilloid 1 and acid-sensing ion channel 3［J］.J Neurosci，2005，25(47):10981-10989.

15 Vogel G.Hot pepper receptor could help manage pain［J］.Science，2000，288(5464):241-242.

16 Caterina MJ，Leffler A，Malmberg AB，et al.Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor［J］.Science，2000，288(5464):306-313.

17 梁杰賢，季文進，洪迅，等.辣椒素受體在腸易激惹綜合征內(nèi)臟痛覺過敏中的作用［J］.熱帶醫(yī)學雜志，2007，7(4):342-344.

18 張志強，王沁，王畢娟.辣椒素受體基因多態(tài)性與腸易激綜合征的相關(guān)性［J］.世界華人消化雜志，2009，17(34):3514-3518.

19 Akbar A，Yiangou Y，F(xiàn)acer P，et al.Increased capsaicin receptor TRPV1-expressing sensory fibres in irritable bowel syndrome and their correlation with abdominal pain［J］.Gut，2008，57(7):923-929.

20 陳曉敏，施月芳，吳躍龍，等.腸易激綜合征患者結(jié)腸黏膜TRPV1表達與腹痛的關(guān)系［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2010，19(10):944-946.

21 符翠萍，劉愛玲，楊興霞，等.艾灸“大腸俞”對大鼠內(nèi)臟痛敏及骨髓細胞瞬時感受器電位香草酸受體亞型1表達的影響［J］.針刺研究，2013，38(1):14-19.

22 袁建業(yè)，尚靜娟，謝建群，等.疏肝飲對避水應(yīng)激大鼠內(nèi)臟痛覺過敏的調(diào)節(jié)作用［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2012，30(10):2190-2192.

23 尚靜娟，袁建業(yè)，謝建群.疏肝飲對內(nèi)臟高敏感性大鼠結(jié)腸組織中TRPV1和CGRP表達的影響［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2012，46(7):69-72.