癌癥，關(guān)紅肉什么事？

斯托克夫斯基

（戴中 編譯北京大學(xué)人民醫(yī)院中醫(yī)科）

最近，大量歐洲和美國(guó)的研究探索了紅肉和腫瘤之間的關(guān)系。關(guān)于吃牛肉致癌的理由是否站得住腳呢？

紅肉與大腸癌

近十年，支持大腸癌（CRC）與紅肉攝入之間存在聯(lián)系的數(shù)據(jù)占據(jù)了優(yōu)勢(shì)，尤其是加工后紅肉，例如熱狗、臘腸、香腸、熏肉、火腿以及午餐肉。研究者Chan及同事發(fā)現(xiàn)，每天進(jìn)食50克加工后的紅肉，大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加21%，當(dāng)攝入100克/日后對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加29%，因而指出二者之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系。

這種關(guān)系在生物學(xué)上是否可行，其潛在的致癌機(jī)理如何，引起了廣泛的討論。紅肉中的致癌因子可能是過(guò)多的脂肪、蛋白質(zhì)、鐵以及加熱后產(chǎn)生的致癌物質(zhì)。紅肉含有豐富的血紅素鐵（紅肉“紅”的原因），對(duì)內(nèi)源性N-亞硝基化合物和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生的細(xì)胞毒性、基因毒性醛有催化作用。加工后的肉類(lèi)含有亞硝酸鹽和鈉。高溫烹調(diào)或是明火烹調(diào)肉類(lèi)會(huì)產(chǎn)生雜環(huán)胺(HCAs)和多環(huán)芳烴(PAHs)，這些物質(zhì)屬于潛在的致癌物。至今為止，盡管針對(duì)上述假說(shuō)進(jìn)行了大量的調(diào)查，但缺乏令人信服的證據(jù)支持紅肉和患癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。例如，結(jié)腸癌和紅肉攝入量之間的劑量依賴(lài)效應(yīng)，認(rèn)為其原因在于烹飪過(guò)的肉類(lèi)中產(chǎn)生的雜環(huán)胺。然而，烤制和油炸的雞肉比牛肉含有更高的雜環(huán)胺，但是禽肉攝入量與患癌的風(fēng)險(xiǎn)并不相關(guān)。

已有研究進(jìn)一步調(diào)查紅肉攝入量在癌癥前體細(xì)胞和大腸不同位點(diǎn)的癌癥中扮演的角色。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，大量攝入紅肉和加工后的肉類(lèi)與大腸腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。挪威一項(xiàng)研究調(diào)查了84,538名女性，分析大腸不同位點(diǎn)的癌癥發(fā)生和攝入高度加工后的紅肉之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高度加工后的紅肉（尤其是臘腸）攝入量，與近端結(jié)腸、末端結(jié)腸和直腸的患癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

由于飽和脂肪被認(rèn)為并不能完全解釋致癌風(fēng)險(xiǎn)，研究者不僅關(guān)注紅肉和癌癥之間的聯(lián)系，更關(guān)心解釋二者相關(guān)聯(lián)的機(jī)制。有研究關(guān)注基因多態(tài)性通過(guò)基因-環(huán)境相互作用可能增加大腸癌的易感性。高溫烹飪?nèi)忸?lèi)產(chǎn)品所產(chǎn)生的物質(zhì)，包括雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴，需要代謝活化后發(fā)揮致癌作用，而代謝的同工酶，比如N-乙酰轉(zhuǎn)移酶1和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2，被認(rèn)為可能調(diào)控大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。也有研究提出異議，Sin和同事認(rèn)為，與雜環(huán)胺代謝活化相關(guān)的基因多態(tài)性，實(shí)際上調(diào)控的是結(jié)腸直腸息肉（可能的癌癥前體病變）的風(fēng)險(xiǎn)。

紅肉與其他癌癥

直到最近，大多數(shù)研究關(guān)注于紅肉和大腸癌之間可能存在的聯(lián)系。而針對(duì)其他癌癥風(fēng)險(xiǎn)與紅肉或加工后的紅肉攝入量、烹飪方法的關(guān)系，結(jié)論并不一致：

·前列腺癌：與高溫、油煎或者熟透的紅肉高攝入量相關(guān)。

·胰腺癌：與紅肉、加工后的肉類(lèi)或者魚(yú)肉無(wú)關(guān)；大量攝入禽類(lèi)肉食可能與胰腺癌有關(guān)。

·膀胱癌：與加工后的肉類(lèi)攝入量有關(guān)。

·食管癌：Meta分析發(fā)現(xiàn)攝入紅肉和加工后的肉食可能增加食管癌的風(fēng)險(xiǎn)，增多魚(yú)肉攝入降低風(fēng)險(xiǎn)。

·巴雷特食管(下部食管粘膜呈柱狀上皮，易發(fā)生炎癥潰瘍或癌)：與攝入紅肉或者N-亞硝基相關(guān)因素?zé)o關(guān)。

·肺癌：大量攝入紅肉使肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加35%。

·肝細(xì)胞癌：魚(yú)肉的總攝入量與風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

·腎細(xì)胞癌：紅肉增加腎細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)。

·乳癌：與肉類(lèi)攝入是否有關(guān)尚無(wú)定論。

·子宮內(nèi)膜癌：與血紅素鐵、總鐵含量和肝臟攝入有中等的聯(lián)系；然而，其他研究發(fā)現(xiàn)紅肉和加工后肉類(lèi)攝入量與子宮內(nèi)膜癌無(wú)關(guān)。

總之，調(diào)查紅肉和各種癌癥之間關(guān)系的研究證實(shí)，肉類(lèi)是增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的飲食因素。

吃肉與壽命

另外一個(gè)有趣的問(wèn)題是，吃肉與死亡率是否相關(guān)？有些研究顯示，素食主義者活得更長(zhǎng)，但是生活方式而非食肉對(duì)其長(zhǎng)壽起到重要影響。而在非素食主義者中，食肉與死亡率的關(guān)系并無(wú)定論。

美國(guó)第三次國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHNESⅢ）中的數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論紅肉或加工后的肉類(lèi)攝入，還是白肉的攝入，與全因死亡率或者特定原因死亡率，是否相關(guān)尚無(wú)定論。類(lèi)似的，在超過(guò)50,000例日本男性和女性中，中等的肉類(lèi)攝入（不超過(guò)100克/天）與缺血性心臟病、中風(fēng)或所有心血管疾病導(dǎo)致的死亡率增加無(wú)關(guān)。與此相反，在中國(guó)成人中，紅肉的攝入量與缺血性心臟病引起的死亡相關(guān)。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院-美國(guó)退休人員協(xié)會(huì)飲食與健康研究（NIH-AARP），作為一項(xiàng)前瞻性研究，通過(guò)對(duì)545,881名成人進(jìn)行10年隨訪，調(diào)查紅肉、白肉和加工后肉類(lèi)攝入量是否為全因死亡率和特定原因死亡率的危險(xiǎn)因素。主要發(fā)現(xiàn)為，無(wú)論是男性或女性，更多的攝入紅肉和加工后的肉類(lèi)，中度增加全因死亡率、癌癥和心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。相反，更多的攝入白肉，輕度減少全因死亡率和癌癥死亡率。調(diào)查者不能確認(rèn)死亡率升高的原因，推測(cè)可能是由于雜環(huán)胺、多環(huán)芳烴或N-亞硝基化合物（與癌癥相關(guān)），或升高的血壓和血脂異常（與心血管疾病有關(guān)）。

仍令人懷疑

多數(shù)紅肉-癌癥-死亡率的假說(shuō)源自研究對(duì)它們聯(lián)系的闡釋。必須注意到，觀察性的研究并不能證明因果性。而這些研究中存在的方法問(wèn)題和無(wú)顯著意義結(jié)果，被異議者指出，作為支持紅肉與癌癥之間關(guān)系的證據(jù)微弱。批評(píng)者經(jīng)常指出，這種觀察到的聯(lián)系會(huì)因多種因素影響而變得模糊，比如人群食用少量紅肉，但過(guò)著健康的生活方式，包括注意飲食、鍛煉、緩解壓力、避免有毒環(huán)境和其他因素。

Alexander and Cushing回顧了最近35篇關(guān)于紅肉和大腸癌的研究報(bào)道，試圖探討此類(lèi)研究的復(fù)雜性，以及單獨(dú)分析紅肉攝入量的獨(dú)立效應(yīng)可能遇到的困難。結(jié)果發(fā)現(xiàn)支持紅肉和癌癥以及死亡率存在相關(guān)性的研究多數(shù)存在以下問(wèn)題：

·肉類(lèi)攝入與大腸癌之間的關(guān)系無(wú)顯著性或弱陽(yáng)性；

·隨訪時(shí)間不夠：一些大型的研究隨訪僅有6年；

·在女性中缺乏正相關(guān)性；

·少有研究評(píng)估導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在機(jī)制（如，血色素鐵）以及不一致的結(jié)果；

·評(píng)估基因-環(huán)境相互作用的統(tǒng)計(jì)效力有限；

·缺乏紅肉統(tǒng)一認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)包括加工后的肉類(lèi)。

·混雜因素未控制：吸煙、體重指數(shù)、總熱量攝入、飲酒、運(yùn)動(dòng)量、教育水平、飲食因素（蔬菜、水果和纖維等的攝入）；

·缺乏明確的劑量反應(yīng)關(guān)系。

紅肉的攝入量可能代表發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)標(biāo)志，而本身不直接代表危險(xiǎn)度系數(shù)。這些研究的作者認(rèn)為，目前可用的流行病學(xué)證據(jù)不足以證實(shí)紅肉攝入量和大腸癌之間存在獨(dú)立明確的聯(lián)系。建議將紅肉攝入作為發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)標(biāo)志，而本身不直接代表危險(xiǎn)度系數(shù)。

肉類(lèi)、死亡率與癌癥：最新發(fā)現(xiàn)

美國(guó)研究

Pan和同事準(zhǔn)備揭示“紅肉問(wèn)題”，確定癌癥發(fā)病率上升和其他慢性疾病是否與紅肉攝入有關(guān)，并相應(yīng)導(dǎo)致死亡率升高。他們針對(duì)兩個(gè)群組設(shè)計(jì)了大規(guī)模、前瞻性、長(zhǎng)期隨訪的研究：健康專(zhuān)業(yè)人士隨訪研究（Health Professionals Follow-Up Study）和護(hù)士健康研究（Nurses'Health Study）。

更高的紅肉攝入量與全因死亡率、心血管疾病死亡率和癌癥死亡率風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)——這種聯(lián)系對(duì)于加工后的紅肉更為明顯。本研究意義在于，研究者每隔4年對(duì)患者最近的飲食信息進(jìn)行更新。而之前發(fā)現(xiàn)紅肉攝入量和死亡率相關(guān)的研究，飲食情況僅限于基線評(píng)價(jià)。

上述研究仍不能完全解釋紅肉攝入對(duì)死亡率的影響。但是，研究者推斷，其罪魁禍?zhǔn)壮艘汛_定的N-亞硝基化合物、雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴，還包括肉類(lèi)的其他成分，如飽和脂肪和鈉。

大量攝入紅肉的男性或者女性可能傾向于缺乏運(yùn)動(dòng)。Pan和同事在統(tǒng)計(jì)模型中認(rèn)真控制了生活方式的影響（例如吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、體重指數(shù)和其他飲食因素），來(lái)避免結(jié)果受到干擾。因而其結(jié)論可以認(rèn)為未受上述因素影響。盡管可能難以完全除外所有的影響因素，但研究者并未發(fā)現(xiàn)與生活方式因素存在明顯的交互作用。

Pan認(rèn)為，關(guān)于不同種類(lèi)癌癥的死亡率，研究并未進(jìn)行分層分析。然而，紅肉與幾種主要的癌癥死亡有關(guān)，如大腸癌和肺癌，但是在乳癌和前列腺癌中只有中度關(guān)聯(lián)。

歐洲研究

肉類(lèi)-死亡率的聯(lián)系在今年發(fā)表的EPIC研究結(jié)果中得到了更多的支持，這是一項(xiàng)對(duì)50萬(wàn)人群平均隨訪12.7年的研究。加工后的肉食高攝入量，而非紅肉，與全因死亡率增加相關(guān)。每天攝入加工后肉食160g的人群，比每天攝入10.0～19.9g人群，癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)高43%，心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)高70%。首席研究者Sabine Rohrmann認(rèn)為，研究最重要的發(fā)現(xiàn)在于，隨著加工后肉食攝入量增加，死亡率增加。研究者依據(jù)結(jié)果估計(jì)，在總死亡率中有3.3%歸因于大量攝入加工后肉食。這個(gè)可預(yù)防部分的比例，低于美國(guó)相關(guān)研究報(bào)道，例如護(hù)士健康研究中為8%，NIH-AARP研究中為20%。

與吸煙存在交互作用提示吸煙者和曾經(jīng)吸煙者死亡率更高。研究有幾項(xiàng)有趣的發(fā)現(xiàn)。每天攝入10～20克加工后的肉食（相當(dāng)于每周吃1～2次加工肉）人群死亡率最低，而非完全素食者。盡管結(jié)果令人意外，但與既往研究結(jié)論一致——有研究顯示素食者和少量攝入肉食者的死亡率接近。

與肥胖或超重者相比，死亡率與加工后肉食的關(guān)系在瘦人中更明顯。Rohrmann認(rèn)為對(duì)此難以解釋。“我們發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相互作用（體重指數(shù)不同的影響），但是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并無(wú)差異?？赡苁怯捎谛颖镜呐既皇录部赡苡捎谙噍^于加工后肉食，肥胖是死亡率更強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。我們無(wú)法確定?！?/p>

大量攝入紅肉和加工后肉食與糖尿病、心臟病和中風(fēng)等慢性疾病相關(guān)，這些其他研究發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，與EPIC研究關(guān)于死亡率的結(jié)論一致。

吃紅肉要命？

一項(xiàng)評(píng)估指出，每名美國(guó)人每天消耗肉類(lèi)128克，其中紅肉占80克。也有其他估算認(rèn)為紅肉消耗量實(shí)際更高。盡管關(guān)于紅肉危險(xiǎn)的報(bào)道令人震驚，盡管紅肉的消耗量在美國(guó)已處于飽和，在大部分發(fā)展中國(guó)家處于上升趨勢(shì)。

Pan在美國(guó)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，用魚(yú)肉、禽肉、堅(jiān)果、豆類(lèi)、低脂奶產(chǎn)品和全谷物替代紅肉，可以明顯減低死亡率。而EPIC研究顯示，減少進(jìn)食加工后的肉類(lèi)，每天少于20g，可以預(yù)防3%的全因死亡率。

那這些研究給臨床醫(yī)生和患者又指明了什么道路？例如，為了防止大腸癌或者預(yù)防復(fù)發(fā)，我們是否應(yīng)該建議患者減少紅肉的攝入和停止食用加工后的肉食。美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)(AICR)認(rèn)為時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟。它們的口號(hào)是“少吃紅肉（牛肉、豬肉和羊肉），避免加工肉“。AICR建議每周不超過(guò)18盎司（熟重）的紅肉攝入（牛肉、豬肉和羊肉），并且避免食用加工后的紅肉(火腿、熏肉、臘腸、熱狗和香腸)。國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)也建議癌癥患者限制紅肉和加工后肉類(lèi)攝入。

另一方面，考慮到紅肉對(duì)營(yíng)養(yǎng)的益處，同時(shí)最近紅肉相關(guān)研究方法學(xué)的限制（以及對(duì)相關(guān)行業(yè)抵制的擔(dān)憂），對(duì)紅肉的封殺是否適當(dāng)？需要進(jìn)行更多的研究，更進(jìn)一步確定癌癥的發(fā)展和加工后肉食攝入關(guān)聯(lián)的機(jī)制，或者紅肉烹飪的方式。需要更多的研究闡明大量攝入紅肉導(dǎo)致癌癥或早亡時(shí)，其中的基因-環(huán)境相互作用。就像其他任何東西都可能“對(duì)你有害”一樣，人們需要作出自己的選擇，但是我們應(yīng)當(dāng)至少讓他們充分知情。