從克唑替尼的研發(fā)經(jīng)歷看轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念在臨床腫瘤學教學中的應(yīng)用

段衛(wèi)明 陳 凱 陶 敏

蘇州大學附屬第一醫(yī)院腫瘤學教研室 215006

在美國，癌癥是僅次于心臟病的第二號殺手，美國癌癥協(xié)會估計, 2012年將有近164萬人被診斷患有癌癥，超過57萬將死于癌癥[1]。而2007年美國臨床腫瘤學會的一項研究預測，到2020年，美國將增加55%的腫瘤治療需求，但同期可以診治患者的醫(yī)生人數(shù)只增加了14%，換算下來，美國屆時將缺口高達4080名腫瘤醫(yī)生。近年來，隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，環(huán)境污染的加重以及人們生活方式的改變，我國的腫瘤防治形勢也不容樂觀，為適應(yīng)形勢發(fā)展，國家需要培養(yǎng)更多合格的腫瘤專業(yè)醫(yī)生。然而目前我國大多數(shù)醫(yī)學院校的教學安排中均未設(shè)立臨床腫瘤學的獨立課程，醫(yī)學生的腫瘤知識主要來源于內(nèi)、外、婦、兒等臨床學科以及一些基礎(chǔ)學科的課程教育，由于前期基礎(chǔ)教育與后期臨床教育脫節(jié)嚴重，所以學生難以全面和系統(tǒng)掌握相關(guān)腫瘤學授課內(nèi)容。最近幾年，我們腫瘤學教研室嘗試將轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念引入臨床腫瘤學的教學實踐，取得了一些成效，現(xiàn)匯報如下，供同行參考。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(Translational Medicine)或者稱為轉(zhuǎn)化研究(Translational Research)，是近10多年來國際醫(yī)學科學領(lǐng)域提出的新概念。2003年來自美國國立衛(wèi)生研究院)的科學家在《Science》雜志上首先全面闡述了轉(zhuǎn)化醫(yī)學的定義。轉(zhuǎn)化醫(yī)學是指一類醫(yī)學研究，能夠很好地將基礎(chǔ)研究與解決患者實際問題結(jié)合起來，將基礎(chǔ)研究的成果“轉(zhuǎn)化”為實際患者的疾病預防、診斷和治療及預后評估。其基本特征是多學科交叉合作，針對臨床提出的問題，深入開展基礎(chǔ)研究，研究成果得到快速應(yīng)用，通常稱之為“從實驗臺到病床旁（bench to bedside）”，又從臨床應(yīng)用中提出新的問題回到實驗室(bedside to bench)，為實驗室研究提出新的研究線索。藥物研究也同樣是轉(zhuǎn)化醫(yī)學的重要內(nèi)容，轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究成果成為新藥研發(fā)的引擎[2]。

目前肺癌仍然是全球范圍內(nèi)死亡率最高的癌癥。其中，非小細胞肺癌（nonsmallcell lung cancer, NSCLC)占全部肺癌的85%。這種癌癥治療困難，轉(zhuǎn)移的肺癌尤其預后極差。大約有75%的非小細胞肺癌患者在確診時已經(jīng)為轉(zhuǎn)移性或晚期，其5年生存率僅為6%。研究顯示5%左右的NSCLC存在間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因異常（ALK陽性）。2007年，研究者在小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，EML4 (echinoderm microtubuleassociated protein-like 4，棘皮動物微管結(jié)合蛋白4)與ALK融合基因(EML4-ALK)是NSCLC的致瘤基因，而克唑替尼（Crizotinib）是2005年合成的ALK的強效抑制劑，2006年人們發(fā)現(xiàn)克唑替尼對EML4-ALK融合基因表達的腫瘤細胞具有抑制作用，并開始I期臨床試驗，2008年，首次在EML4-ALK陽性的腫瘤患者中觀察到克唑替尼的臨床療效；2009年，將I期臨床試驗患者的入選標準調(diào)整為EML4-ALK陽性的晚期NSCLC患者，并首次報道了克唑替尼治療EML4-ALK陽性的晚期NSCLC的結(jié)果。結(jié)果顯示，客觀緩解率為57%，治療8個周期時的臨床獲益率為87%，無進展生存期超過半年占72%?；颊卟涣挤磻?yīng)較輕，主要為惡心、嘔吐，腹瀉與視覺障礙。由于隨后一項II期臨床試驗 (PROFILE 1005)和一項I期臨床試驗的第2部分擴展隊列研究(試驗1001)在客觀有效率方面均有極佳表現(xiàn)，從而促使美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準克唑替尼于2011年上市，適應(yīng)癥為ALK陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC[3]。這是6年來FDA批準的第一個治療肺癌的新藥?？v觀其研發(fā)歷程，從在NSCLC中發(fā)現(xiàn)ALK融合基因結(jié)果的發(fā)表到FDA批準，克唑替尼的研發(fā)只用了4年時間，而同樣是靶向治療NSCLC的另一類藥物（吉非替尼或厄洛替尼）的研發(fā)卻歷時26年。這在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域是一個重大的創(chuàng)舉，說明轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念可使藥物臨床研發(fā)的早期就能定位特定的優(yōu)勢人群，縮短了臨床研發(fā)的寶貴時間，從而早日造福腫瘤患者。

以上述克唑替尼研發(fā)經(jīng)歷為例，腫瘤學教研室將轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念貫穿于臨床腫瘤學的日常教學中，優(yōu)化整合基礎(chǔ)與臨床課程，把解剖學、分子生物學、腫瘤病理學、生理學、影像學及循證醫(yī)學等相關(guān)學科內(nèi)容加以整合，整合后的教學內(nèi)容突出重點和實用，有利于學生對臨床腫瘤學的系統(tǒng)掌握，更符合學習的規(guī)律，提高學習效率。真正實現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學知識“從臨床中來，到臨床中去”。同時腫瘤學教研室結(jié)合CPBL（clinical problem-based learning）教學模式，如在講授肺癌內(nèi)容后，就可以在精選臨床病例的前提下，提出涉及肺癌分子靶向治療的問題，圍繞學生已學過的肺癌相關(guān)知識進行歸納復習和討論分析。在具體操作中，強調(diào)從典型病例分析著手，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念為主線，基礎(chǔ)知識緊密結(jié)合臨床，突出以學生為主體，臨床問題提出后，學生以小組為單位，分別從圖書館或網(wǎng)絡(luò)檢索資料，復習教材，討論交流，練習鞏固。實施過程中引導學生主動去探索臨床問題，并運用知識分析和解決實際問題，牢固掌握知識技能，有利于培養(yǎng)學生臨床思維[4]。并且在實施教學過程中提倡分工合作，發(fā)揮各自優(yōu)勢。轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念無疑為學生提供了一個學科交叉融合的平臺，醫(yī)學生在合作完成某項教學任務(wù)時，可以不斷提高與他人進行溝通交流的能力，提高醫(yī)學生的團隊合作精神，而這也是成為一位合格的醫(yī)務(wù)工作者所必須具備的基本素質(zhì)。

腫瘤學教研室對2010至2012學年度學生進行測試和問卷調(diào)查，結(jié)果顯示，學生對此種教學實踐的滿意度逐年升高，大部分學生能夠掌握臨床腫瘤學基本知識和基本技能。

[1]Siegel R，Naishadham D，Jemal A. Cancer statistics，2012[J]. CA Cancer J Clin. 2012，62(1)：10-29

[2]來茂德.轉(zhuǎn)化醫(yī)學：從理論到實踐[J].浙江大學學報，2008，37(5)：429-431

[3]FDA approves Xalkori with companion diagnostic for a type of late-stage lung cancer. U.S. Food and Drug Administration.http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnounc.

[4]莊亮，邱紅，彭慧，等.基于醫(yī)學教育改革環(huán)境下的腫瘤學臨床教學探索[J].中華醫(yī)學教育探索雜志，2012，11(10)：1027-1030