符合新版GMP要求的質(zhì)量管理體系建設(shè)

董 旭 周海洋 齊 麟

山東齊都藥業(yè)有限公司，山東淄博 255400

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品[1]。實施GMP管理，是把發(fā)生差錯、混淆、污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最基本的辦法[2]。以GMP作為藥品監(jiān)督管理工作的抓手，可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全有效[3]。

2011年3月1日，新版藥品GMP正式頒布實施。與以往藥品GMP相比，新版最大的變化不是在硬件上，而是在軟件系統(tǒng)引入了全新的理念。新版藥品GMP充分與國際接軌，更加強調(diào)了質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等質(zhì)量管理體系的系統(tǒng)性和有效性，更加強調(diào)了基于風(fēng)險控制的理念[4]。

對于國內(nèi)藥企來說，尤其是沒有接觸過國際認(rèn)證的企業(yè)，質(zhì)量管理體系的建立及其偏差管理、風(fēng)險管理等要素如何有效運行尤為重要。質(zhì)量管理體系建立并有效運行的關(guān)鍵點在于：一是文件、設(shè)計，二是觀念、意識。

1 質(zhì)量管理體系的文件、設(shè)計

質(zhì)量管理體系的建設(shè)，首先要從文件上下手，設(shè)計風(fēng)險管理、變更控制、偏差管理、糾正預(yù)防措施（CAPA）、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧等整個質(zhì)量管理體系的文件接口嚴(yán)密，尤其是在管理偏差、變更、驗證等主要的質(zhì)量管理體系要素時，應(yīng)充分運用風(fēng)險管理的理念處理問題。對于借鑒的文件，必須充分考慮到本公司的實際情況[5]，經(jīng)過整合后成為自己的東西，而不能生搬硬套。

1.1 風(fēng)險管理

作為質(zhì)量管理體系的一大要素，風(fēng)險管理貫穿于整個藥品生命周期[6]。風(fēng)險管理有利于企業(yè)在制定決策時充分利用既有的科學(xué)知識和經(jīng)驗，降低主觀性，增強透明度，更好的配置和利用內(nèi)部資源；有利于在生產(chǎn)質(zhì)量管理中對于可預(yù)見的風(fēng)險進行預(yù)先控制，對已經(jīng)通過驗證并運行的體系建立監(jiān)督、審核、控制程序。要想做好風(fēng)險管理，企業(yè)應(yīng)重視統(tǒng)計技術(shù)分析方法的學(xué)習(xí)，對工程技術(shù)管理人員進行統(tǒng)計技術(shù)方法的培訓(xùn)，使其能夠掌握并熟練運用FMEA、魚骨圖等風(fēng)險分析工具，為有效運用風(fēng)險管理打下堅實的基礎(chǔ)。

1.2 變更控制

首先應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，一般可按照變更的性質(zhì)、范圍及對質(zhì)量潛在影響程度將變更分為主要、次要、微小三類進行管理。管理內(nèi)容包括變更的申請、批準(zhǔn)、變更后的跟蹤及變更的年度回顧等內(nèi)容。只要有改變就屬于變更，如：從無到有、從有到無、從A到B，均屬于變更。需要注意的是：只要有變更就存在風(fēng)險。所有變更執(zhí)行前均要充分進行風(fēng)險分析[7]，對需要變更的內(nèi)容進行評估，確定變更的可行性、變更帶來的風(fēng)險以及針對風(fēng)險需要采取的控制措施等等；批準(zhǔn)后的變更還需要對其是否達到預(yù)期目的進行跟蹤，以便確定變更的后續(xù)執(zhí)行活動是否繼續(xù)進行，確定該次變更是否成功。

1.3 偏差管理

企業(yè)應(yīng)充分重視偏差管理[8]，正確對待偏差是新版GMP的精髓之一。對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的偏差、缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對偏差進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。處理偏差時，關(guān)鍵是找出其最根本的原因，針對其根本原因，采取相應(yīng)的措施，切實的做到發(fā)現(xiàn)一個偏差，杜絕一類偏差。出現(xiàn)偏差并不可怕，關(guān)鍵是我們通過合適的偏差分析處理手段，采取科學(xué)正確的糾正預(yù)防措施，在處理偏差的同時使整個質(zhì)量體系得到持續(xù)不斷的改進。

1.4 糾正預(yù)防措施（CAPA）

CAPA主要針對導(dǎo)致偏差出現(xiàn)的根本原因開展[9]。一個系統(tǒng)的、有效的CAPA至少應(yīng)該產(chǎn)生三種作用：一是可以保證偏差、缺陷或其它不期望的情況不再出現(xiàn)，或被永久糾正；二是防止已識別的潛在風(fēng)險再次發(fā)生；三是對于不可能消除根本原因的缺陷降低風(fēng)險。CAPA存在于研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、工業(yè)生產(chǎn)以及產(chǎn)品撤市的整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)。

1.5 年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧

年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧一般按照產(chǎn)品、按生產(chǎn)線進行回顧?；仡櫟那疤嵋獫M足“四個同一”：即同一的工藝、同一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、同一的檢測手段、同一的生產(chǎn)條件，如不能滿足“四個同一”要求，則需對選擇的產(chǎn)品分別進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧。年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧的基本流程為：制定產(chǎn)品質(zhì)量回顧計劃→各部門匯總數(shù)據(jù)→進行趨勢分析→形成總結(jié)報告→改進和預(yù)防性計劃→各部門負(fù)責(zé)人審批→總結(jié)報告分發(fā)→改進和預(yù)防措施追蹤[10]。

2 全員質(zhì)量管理理念及風(fēng)險控制意識的建立

質(zhì)量管理體系建設(shè)及有效運行的關(guān)鍵是理念及意識的轉(zhuǎn)變。理念的灌輸及知識的培訓(xùn)是人們觀念及意識轉(zhuǎn)變的催化劑。企業(yè)應(yīng)重視新版GMP理念的培訓(xùn)及灌輸，制定公司級、部門級、班組級三級培訓(xùn)計劃，有針對性的、細致的進行培訓(xùn)；增加關(guān)鍵人員派外學(xué)習(xí)、進行GMP模擬現(xiàn)場檢查[11]。

2.1 基于風(fēng)險的理念

風(fēng)險無處不在。檢驗合格不等于沒有風(fēng)險。人、機、料、法、環(huán)、測各方面如果設(shè)計不好或發(fā)生細微變化均存在風(fēng)險。風(fēng)險是客觀存在的，既不能避而不談也不能一味放大，要采用科學(xué)的手段及工具進行評估，進而采取相應(yīng)的措施。

2.2 全過程控制理念

僅僅以最終產(chǎn)品檢驗結(jié)果合格與否作為產(chǎn)品上市放行的依據(jù)的觀念已經(jīng)過時了。新版GMP的核心思想是強調(diào)藥品質(zhì)量是設(shè)計出來的，好的產(chǎn)品從設(shè)計階段就應(yīng)該控制風(fēng)險，進而在后期生產(chǎn)、儲運、上市銷售的各個環(huán)節(jié)均要加以控制。檢驗合格是最基本的，同時通過產(chǎn)品生產(chǎn)的全過程評估，確保無風(fēng)險或風(fēng)險可以控制或接受，方可最終上市。

2.3 全員參與的意識

穩(wěn)定的、高素質(zhì)的員工隊伍是實施藥品GMP的基礎(chǔ)，是企業(yè)生存和發(fā)展的關(guān)鍵。新版GMP強調(diào)的是整個質(zhì)量管理體系，更注重理念的認(rèn)識、轉(zhuǎn)變，而不是機械的執(zhí)行條款。只有從最基層的員工到高管層全體人員均真正的理解了新版GMP的精髓，基于體系及風(fēng)險的理念去處理問題，才能真正執(zhí)行好GMP，更好的的保證產(chǎn)品質(zhì)量。

3 結(jié)語

新版GMP實施的關(guān)鍵是全員意識的轉(zhuǎn)變，在基于整個體系層面上考慮問題，基于風(fēng)險的層面上處理問題，同時建立起一個有效的文件管理體系并有效運行，相信確保產(chǎn)品無風(fēng)險上市將不是一句空話，相信企業(yè)管理水平也必將隨著完善的質(zhì)量管理體系的建立及有效運行得到更好的提高。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].2010.

[2] Food and Drug Administration’s Current Good Manufacturing Practice Regulations; 21 CFR 211.220.

[3] 郭紹雄,張祥鳳,謝敬東.實施藥品生產(chǎn)GMP管理的對策分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010,17(1)2：134-135.

[4] ICH. Q10 Pharmaceutical Quality System[S].2008.

[5] 馮麗珍,張會麗,李珂.藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP文件系統(tǒng)設(shè)計[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011,42(5):400-A43.

[6] 霍超.淺析中外GMP標(biāo)準(zhǔn)的同與異[J].求醫(yī)問藥，2012,10(7):617.

[7] 夏琳琳.藥品生產(chǎn)中的變更控制[J].中國科技博覽，2012,(27):589.

[8] 吳海燕.藥品生產(chǎn)中的偏差管理和控制[J].中國獸藥雜志，2010，44(1)：59-60.

[9] 梁毅,吳姝怡.制藥企業(yè)中糾正/預(yù)防措施體系的建立與運轉(zhuǎn)研究[J].中國藥房，2012,23(29):2693-2695.

[10] 質(zhì)量管理體系.藥品GMP指南[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社.

[11] 丁艷,李吉松.新版藥品GMP實施過程中發(fā)現(xiàn)的問題及監(jiān)管對策[J].中國藥事.2012,26(11):1267-1271.