非小細胞肺癌一線化療后替吉奧膠囊維持化療的臨床研究

李瑞林 于江濤 劉愛玲

化療是晚期非小細胞肺癌的主要治療手段，以鉑類為基礎聯合第三代新藥的兩藥化療方案已經成為晚期非小細胞肺癌的標準治療方案，第三代新藥有相同療效、不同的毒性，表明標準的細胞毒藥物化療已達到平臺期［1］。NSCLC一線治療使患者獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定后能否進行維持化療，是近年來肺癌學術界的熱點問題［2］。為提高維持化療的療效及給晚期非小細胞肺癌患者提供更多的治療選擇，我們對我院2010年來一線化療有效的36例晚期非小細胞肺癌患者給予單藥替吉奧膠囊維持化療，報告如下。

1.材料與方法

1.1 材料 2010年5月至2011年5月共入組36例一線治療有效的晚期非小細胞肺癌患者。入組標準:組織學病理證實的無法手術切除局部晚期(ⅢB期)和有轉移(Ⅳ期)的晚期非小細胞肺癌患者;一般狀況評分(KPS)大于80分;年齡大于18歲。排除標準:新近診斷的腦轉移;未經手術或放療的腦轉移;臨床病變不穩(wěn)定的脊髓壓迫;距離放療后未滿2周;之前的放療毒性未恢復或手術未完全愈合;嚴重的全身性疾病;白細胞總數小于4000/μl，中性粒細胞小于2000/μl，血小板小于100000/μl，血清膽紅素高于正常高限1.25倍，谷草轉氨酶及谷丙轉氨酶高于正常高限2.5倍血清肌酐高于正常高限1.5倍;懷孕或哺乳。36例患者中男性18例，女性18例，中位年齡60歲，ⅢB期27例，Ⅳ期9例，腺癌21例，鱗癌15例，ⅢB期10例無胸水曾行放療，其中2例行同步放療和紫杉醇加順鉑化療，之前化療情況:一線化療分別用長春瑞濱、吉西他濱加順鉑或卡鉑等，均為一線化療有效的患者。

1.2 患者評估 全部病例單藥替吉奧膠囊維持化療每周期治療前采集完整病史、體檢、一般狀況評分，查血常規(guī)、血肝、腎功功能、12導聯心電圖、胸部CT平掃和胸部B超等，治療前采用CT測定目標病灶，以直徑＞1cm作為病灶，如為多發(fā)病灶，同一器官內選擇5處，全身選擇10處作為目標病灶，腫瘤灶退縮根據治療前、后局部CT的改變進行評價。

1.3 治療方法 替吉奧膠囊(維達康，山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20080802)按體表面積計算給藥量80mg/(m2·d)，1天2次，早晚飯后各1次，避免空腹服藥，d1－14，每3周1次。

1.4 評價方法 1或2周期化療后復查CT評價療效，4周后確認療效。療效采用實體瘤療效評價標準(RECIST)評價，疾病控制是指完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。緩解病例4周后重復評估確認。毒性反應評估依據NCI常見毒性標準。隨訪終止日期為2013年4月1日。無疾病進展時間是從進入單藥替吉奧膠囊維持化療起至疾病進展的時間?？偵嫫趶倪M入單藥替吉奧膠囊維持化療起計算至死亡或隨訪結束時間。

1.5 統計學方法 統計軟件為SPSS13.0版，生存用Kaplan－Meier法。

2.結果

2.1 治療情況 共給予146周期化療，每個患者的中位化療周期是8(范圍1～21)。中位每周期間隔時間為50天(范圍42～68天)，所有周期的延期均是患者個人原因，與治療或毒性無關，減量見于2個患者共4個周期，均由于皮疹。

2.2 療效 中位隨訪時間11個月(1～36月)，無失訪病例，均可評價療效，無完全緩解，5例(13.9%)部分緩解，19例(52.8%)疾病穩(wěn)定，疾病控制率66.7%，17例(47.2%)疾病穩(wěn)定超過3個月。

2.3 生存情況 到隨訪結束共死亡31例，中位無疾病進展時間4.5個月(范圍:1.6～35.0月)，其中鱗癌4.6個月(范圍:1.6～35.0月)，腺癌4.4個月(范圍:2.2～6.9月)，中位生存時間10.9個月(范圍:1.8～27.0月，95%CI:6.3～15.7月)，其中鱗癌13.8月(95%CI:9.4～18.6月)，腺癌12.7個月(95%CI:8.0～17.5月)，1年生存率45.2%，18.0個月生存率12.4%。

2.4 毒副反應 治療耐受性良好，無因藥物相關毒性反應而停止單藥替吉奧膠囊維持化療。未出現4度以上的毒副反應，3度骨髓抑制共2例(36%)，其中是嗜中性粒細胞減少1例(2.8%)和貧血1例(2.8%)，感染2例(5.5%)，皮膚色素沉著1例(2.8%)，皮疹1例(2.8%)。

3.討論

在20世紀90年代，由于三代化療藥物的出現，非小細胞肺癌的治療取得了較大進展，含鉑的兩藥方案能使晚期非小細胞肺癌的一線治療的緩解率增為15%～36%，PFS4～6月，中位生存時間為8～10個月，1年生存率35%～40%，2年生存率10%～15%，5年生存率 ＜5%［3，4］，三藥方案或延長治療周期不但不延長總生存時間，還增加毒性。為提高藥物劑量，人們基于Goldie和Coldman假說:在耐藥產生前，非交叉抑制藥物的盡早使用可以最大化殺傷腫瘤細胞，提高化療療效［5］。由此聯想到維持化療，Fidias等［5］進行的一個Ⅲ期隨機臨床試驗認為一線使用GC治療后立即使用多西他賽維持治療改善了生存，并且未降低生活質量或增加毒性。在Brodow.icz等［6］進行的一項評價GEM維持化療的Ⅲ期隨機臨床試驗中，GEM維持化療兩組均無統計學顯著性差異，分層發(fā)現，KPS評分＞80的患者GEM維持化療組的MST較BSC組顯著延長。相對于多西他賽及吉西他濱，培美曲塞是維持治療相對成熟，在Ciuleanu等［7］的JMEN試驗中比較了培美曲塞和安慰劑對既往接受含鉑方案誘導化療獲得臨床獲益的晚期NSCLC維持治療的療效和安全性培美曲塞500mg/m2維持化療，結果顯示維持化療組的PFS較對照組延長，在非鱗癌患者中此優(yōu)勢更加明顯，對其中55%患者的總生存期進行初步分析，維持化療組為13個月，安慰劑組10.2個月。兩者無統計學差異(B=0.06)。

替吉奧膠囊是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟(FT)和兩類調節(jié)劑:吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(Oxo)［8，9］。S－1與5－Fu 相比具有以下優(yōu)勢:①能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性;②明顯減少藥毒性;③給藥方便。在日本，S－1于2004年被批準用來治療非小細胞肺癌。KawaharaM等［10］進行的一個Ⅱ期臨床試驗，在沒有先期化療的情況下，59例晚期非小細胞肺癌患者口服單藥替吉奧膠囊，獲得了22%的緩解率及10.2個月的中位生存時間，后又有WJTOG3605的Ⅲ期臨床試驗［11］，卡鉑+S－1與卡鉑+紫杉醇方案對比，中位生存時間15.2月:13.3月，1年生存率57.3%:55.5%，兩者無統計學差異，但提示卡鉑+S－1療效不劣于卡鉑+紫杉醇方案。那么，替吉奧膠囊能否用于晚期非小細胞肺癌的維持化療?本實驗在國內首次使用單藥替吉奧膠囊維持化療一線化療有效的晚期非小細胞肺癌患者，取得了與目前公認的培美曲塞相似的療效，中位生存時間10.9個月，而且毒副反應小:嗜中性粒細胞減少共13例(36%)，惡心10例(28%)，皮膚色素沉著4例(11%)，皮疹2例(5%)，貧血1例(2.8%)。因此，我們認為，在晚期非小細胞肺癌一線化療有效后用單藥替吉奧膠囊維持化療療效好，毒性低，可以作為目前培美曲塞維持化療的替代方案。

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3 Schiller JH，Harrington D，Belani CP，etal.Cimparison of four chemotherapy regimens for advanced non－small cell lung cancer［J］．Nengl J Med，2002，346(2):126 －128.

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