骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折可注射骨水泥研究進展

陶 暉，張 超，仇志燁，何 勍，崔福齋，阮狄克

隨著我國社會老齡人群的增加，有癥狀的骨質(zhì)疏松癥患者逐年增多。骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCF)是造成高齡老人生活質(zhì)量下降、行動能力受限的重要原因之一。據(jù)文獻報道，全球65～80歲人群至少有1個椎體發(fā)生OVCF的概率為32%，絕經(jīng)后婦女OVCF的發(fā)生率為20%，而且約有1/3患者出現(xiàn)慢性疼痛[1]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，OVCF的治療日益受到人們的重視。傳統(tǒng)的保守治療和開放手術(shù)療效均不理想，近年來經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)和經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty，PKP)治療 OVCF取得了良好的效果。它們均是通過微創(chuàng)的方法將骨水泥注入至壓縮的椎體內(nèi)以恢復(fù)椎體的高度及力學(xué)強度，從而緩解疼痛并減少患者因臥床帶來的多種全身并發(fā)癥[2]。本文就其注入材料——骨水泥的研究進展加以綜述。

1 丙烯酸類骨水泥

丙烯酸類骨水泥主要是指聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)骨水泥，由 PMMA 粉構(gòu)成的固相和甲基丙烯酸甲酯及少量聚合引發(fā)劑、穩(wěn)定劑和活性劑構(gòu)成的液相組成，混合后可形成具有可注射性、自固性、可塑性及固化后具有良好的力學(xué)性能等特點的骨水泥材料[3]。因此，自1958年Charnley等[4]首次將PMMA應(yīng)用于全髖置換術(shù)后便成為骨科最常用的一種骨水泥材料。1987年Galibert等[5]首次利用PVP技術(shù)將PMMA注入血管瘤所致骨質(zhì)破壞的椎體后，發(fā)現(xiàn)可立即緩解患者的長期疼痛。此后，這一技術(shù)便廣泛運用于治療OVCF。

但隨著PMMA應(yīng)用患者病例數(shù)的不斷增加及隨訪時間的不斷延長，發(fā)現(xiàn)PMMA亦存在諸多缺陷，如易發(fā)生椎旁及椎管內(nèi)滲漏、彈性模量過高易導(dǎo)致臨近椎體骨折、聚合溫度過高而損傷周圍組織、未聚合的單體會進入血液循環(huán)引起心肺毒性、X線下顯影不佳、不能降解及無生物活性等[6]，因此近年來研究人員不斷對PMMA進行改良。以色列Disc-O-Tech醫(yī)療技術(shù)公司在傳統(tǒng)PMMA基礎(chǔ)上改進研發(fā)出的Confidence高黏度骨水泥具有瞬間黏度高、聚合溫度低(50～60℃)及可注射時間長等優(yōu)點。藺福輝等[7]運用這種新型骨水泥治療OVCF患者65個椎體隨訪9個月后發(fā)現(xiàn)，所有患者疼痛均明顯緩解甚至消失，除5個椎體發(fā)生椎旁滲漏以外并無其他并發(fā)癥。通過在PMMA中混入低彈性模量的物質(zhì)后可有效降低其彈性模量。Lam等[8]將鍶羥基磷灰石與PMMA混合后，可使其彈性模量由(2 142±129)MPa降低至(1 785±64)MPa，若再加以15%體積的亞油酸其彈性模量進一步降低至(774±70)MPa，而且能夠增強成骨活性。Lewis等[9]發(fā)現(xiàn)將PMMA液相中N，N-二甲基對苯胺的含量由2.5%降至0.8%～1.4%，可明顯改善其力學(xué)性能、聚合能力及最大放熱溫度，并能延長臨床操作時間。這些改良均為PMMA的臨床應(yīng)用提供了更廣的空間。

此外，由于PMMA自身X線下并不能顯影，而PVP和PKP均需在X線引導(dǎo)下完成，因此PMMA使用時均需加入抗X線的物質(zhì)，其中最常用的顯影劑是BaSO4或ZrO2。但這些物質(zhì)并不能與PMMA很好的結(jié)合，不僅會降低PMMA的力學(xué)性能，甚至?xí)鹇愿腥炯凹铀俟俏誟10]。Ricker等[11]通過向PMMA中加入納米級MgO和BaSO4后發(fā)現(xiàn)，不僅可以增強其X線顯影性能，而且能夠降低其細胞毒性。其他添加的顯影材料還有鉭粉、鎢粉、水楊酸鉍、含碘或溴的共聚體等，但這些材料同樣會對PMMA的各種性能會產(chǎn)生影響，而且可能會引入一些新的問題，如細胞毒性[12]。因此，顯影劑的改良仍需進一步的研究。

2 磷酸鈣類骨水泥

磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)是1985年由Brown和Chow共同研制出來的世界上第一種生物活性非陶瓷型骨水泥。它是由1種或幾種磷酸鈣粉末構(gòu)成的固相與水、磷酸鹽緩沖液或血清等構(gòu)成的液相組成，混合后會形成具有一定力學(xué)強度的可注射骨水泥材料，而且其固化過程中放熱慢、升溫小，不會造成局部過熱，從而克服了PMMA聚合產(chǎn)熱過多的缺陷。其終產(chǎn)物羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)與人體骨的無機成分類似，植入體內(nèi)后并不會引起組織變性或壞死，具有良好的生物相容性。此外，CPC具有骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性，且生物可降解性，體內(nèi)24周后幾乎完全降解[13]。因此，與PMMA相比，CPC具有無可比擬的優(yōu)勢，它是一種集填充與修復(fù)于一體的新型生物骨水泥材料，美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于1991年批準用于骨缺損修復(fù)。Nakano等[14]利用PVP技術(shù)將CPC注入OVCF椎體內(nèi)隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，CPC不僅可以有效緩解疼痛而且可以促進新骨再生。

但CPC同樣存在許多缺陷，如存在固化時間較長、機械性能不足、黏結(jié)性能差及降解緩慢等，使其臨床應(yīng)用受到一定限制，因此如何改善其性能成為研究重點。目前，針對CPC改良研究最多的則是通過在其液相或固相中添加某些特殊成分構(gòu)成復(fù)合型CPC。Wu等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)將聚丙烯富馬酸鹽與雙相α-磷酸三鈣/HA粉末不同比例混合后，發(fā)現(xiàn)可降低CPC聚合溫度(38～44℃)，改善力學(xué)性能[(61.1±3.7)MPa]和生物降解性能，而且3∶7時性能最佳。Pina等[16]在CPC固相中加入MgO后，不僅會縮短其凝結(jié)時間，而且會增加力學(xué)性能。Liao等[17]研究發(fā)現(xiàn)，將CPC與可降解的聚乳酸乙醇酸(poly lactic acid glyc acid，PLGA)微球混合后可增強其降解性能，12周后體內(nèi)可完全降解。Ding等[18]將另一種常用醫(yī)用生物材料絲素蛋白與CPC混合，發(fā)現(xiàn)不僅可以有效改善CPC的黏結(jié)性能降低心血管并發(fā)癥發(fā)生率，而且能夠恢復(fù)受損綿羊椎體的骨強度及高度，并與PMMA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。陳壘等[19]采用仿生方法首先將納米羥基磷灰石與膠原混合研制出與天然骨具有相似微結(jié)構(gòu)的生物材料，然后混入卡拉膠溶液中，制備出黏結(jié)性能佳的可注射生物型骨水泥。

為了改善CPC的X線顯影性能，Acarturk等[20]在CPC固相中加入BaSO4粉劑后可增強其X線顯影性能;但是BaSO4不能被機體吸收，會影響骨的重建，而且作為粉劑會改變CPC的黏稠性能。鍶是一種與鈣、鋇同族的微量元素，不僅具有顯影性能，而且可以促進骨形成抑制骨吸收。劉尚禮等[21]將含有鍶的可注射羥基磷灰石骨水泥注入36個椎體隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，不僅增強了其顯影能力，而且具有足夠的力學(xué)強度以恢復(fù)受損椎體高度。最新研究又發(fā)現(xiàn)，鍶還可以抑制CPC的炎癥反應(yīng)[22]。這些研究顯示出含有鍶的CPC具有巨大的臨床應(yīng)用潛能。

3 硫酸鈣類骨水泥

硫酸鈣是由硫酸鈣二水化合物組成的礦物質(zhì)，主要分二水硫酸鈣、半水硫酸鈣和無水硫酸鈣，臨床上常用的硫酸鈣顆粒人工骨是半水硫酸鈣植入體內(nèi)后逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槎蛩徕}晶相，在42℃以下與水接觸時可形成特定大小和形狀的晶體結(jié)構(gòu)，并具有可塑性、原位自固化性，可根據(jù)填充部位制備成各種形狀以填充修復(fù)骨缺損。研究表明，硫酸鈣無毒、異物反應(yīng)小，作為骨修復(fù)填充材料具有以下優(yōu)點[23-25]:①良好的生物相容性，不會引起炎癥反應(yīng)和免疫排斥反應(yīng);②良好的力學(xué)性能，有研究表明硫酸鈣骨水泥的最大抗壓強度(1 659 N)介于PMMA(2 821 N)和CPC(1 011 N)之間;③生物可降解性，植入體內(nèi)后被完全降解;④良好的微孔性，能為新骨長入提供足夠空間;⑤骨傳導(dǎo)作用，可促進新骨再生。因此，硫酸鈣骨水泥作為一種生物型骨填充材料被臨床廣泛應(yīng)用。

但是在臨床的實際應(yīng)用過程中，發(fā)現(xiàn)硫酸鈣骨水泥存在凝固時間較長、降解速度太快及力學(xué)性能不足等缺陷，因此仍需對普通硫酸鈣骨水泥進行改良。美國Wright醫(yī)療技術(shù)有限公司與美國石膏公司合作研制出一種獲得專利的醫(yī)用硫酸鈣骨替代物OsteoSet[26]，該產(chǎn)品純度高，晶體結(jié)構(gòu)均一，植入體內(nèi)后吸收速率穩(wěn)定，與新骨形成相適應(yīng)，已于1996年獲得FDA認證并予同年獲得歐洲CE(Conformite Européenne)標(biāo)志。此后，經(jīng)過臨床上上萬例的使用進一步證明了其安全可靠。但這種產(chǎn)品需要預(yù)先定型，無法注射。隨后，該公司又發(fā)明了微創(chuàng)、可注射型植骨材料(minimally-invasive injectable graft，MIIG)[27]。MIIG是由特制的硫酸鈣粉和相應(yīng)的稀釋劑組成，手術(shù)使用時配置成糊狀，經(jīng)特制的針筒注入骨缺損區(qū)。大約5 min后固化，其強度與松質(zhì)骨相當(dāng)，而且固化過程中產(chǎn)熱少，局部溫度低于30℃。

此外，有研究表明通過向硫酸鈣骨水泥中加入一些力學(xué)性能更佳、降解速度較慢、抗稀散性能佳等的材料可有效改善其性能。席焱海等[28]研究發(fā)現(xiàn)，納米HA與硫酸鈣復(fù)合具有良好的注射性能和黏結(jié)性能，而且兩者1∶1混合時最佳。Mamidwar等[29]用聚乳酸材料與其復(fù)合后發(fā)現(xiàn)，該材料需要16周才能徹底吸收，更有利于骨修復(fù)。Liu等[30]基于仿生骨的原理將納米羥基磷灰石/膠原與硫酸鈣混合后，發(fā)現(xiàn)不僅可延長其凝結(jié)時間，增強臨床可操作性，而且可以增強硫酸鈣的生物活性。Yang等[31]向硫酸鈣中以1∶1加入β-磷酸三鈣后發(fā)現(xiàn)同樣可以將硫酸鈣的降解延緩至36周，且比PMMA具有更佳的生物耐受性和相容性。近年來，由硫酸鈣和磷酸鈣復(fù)合而成的新型骨水泥geneX?，不僅具有良好的生物相容性和骨誘導(dǎo)性，而且其力學(xué)強度可滿足椎體填充材料要求[32];此外，其易掌握最佳注射時間，不易滲漏，展現(xiàn)了巨大的臨床應(yīng)用價值。

4 展望

理想的OVCF填充材料應(yīng)具備以下條件:①良好的生物相容性;②良好的力學(xué)性能;③具有骨誘導(dǎo)功能;④可降解;⑤可注射;⑥臨床操控性佳;⑦X線顯影佳等。而目前臨床上所使用的PMMA、CPC和硫酸鈣3類骨水泥均不能滿足上述所有條件且各有利弊。針對這3類骨水泥性能進行改良的研究很多，雖取得了一定的進展，但均缺乏自體骨的對照研究，而且以基礎(chǔ)研究為主，缺乏臨床研究。至于各種新型骨水泥能否應(yīng)用于臨床，由于臨床資料的缺乏，目前狀態(tài)只是見仁見智。

那么生物型骨水泥能否代替?zhèn)鹘y(tǒng)PMMA骨水泥，目前尚無定論。Zhu等[33]通過比較了 PMMA、CPC和硫酸鈣骨水泥治療山羊腰椎骨缺損的療效后發(fā)現(xiàn)，CPC和硫酸鈣雖然不能像PMMA那樣可以恢復(fù)椎體高度至正常水平，但也具有足夠的力學(xué)強度以恢復(fù)骨折椎體部分力學(xué)強度，而且CPC和硫酸鈣能夠明顯促進新骨形成，且硫酸鈣更佳。因此，他們認為將來可用CPC和硫酸鈣代替PMMA。但Blattert等[34]通過一項前瞻性隨機對照臨床研究比較了CPC和PMMA治療OVCF后發(fā)現(xiàn)，CPC由于在其抗彎曲、壓縮和剪應(yīng)力方面顯著低于PMMA，故治療失敗率和高度恢復(fù)丟失的風(fēng)險均高于PMMA。Galovich等[35]進一步通過山羊動物模型從生物力學(xué)、組織學(xué)及組織形態(tài)學(xué)比較了CPC和PMMA治療OVCF后發(fā)現(xiàn)，CPC與PMMA相比并無明顯優(yōu)勢，而且CPC在骨重建性能并不佳，因此他們并不認為生物型骨水泥能夠代替PMMA。近年來模擬人骨質(zhì)特點研制出來的生物活性復(fù)合物Cortoss骨水泥展現(xiàn)出了巨大的臨床應(yīng)用潛能，2年臨床隨訪發(fā)現(xiàn)[36]，其在緩解疼痛和改善生活質(zhì)量方面不僅與PMMA作用相似，而且彌補了PMMA許多缺點，如生物相容性差、聚合時產(chǎn)熱高等;目前歐洲已應(yīng)用于臨床，而美國尚處于臨床試驗階段，有望成為PMMA良好的替代品。

由上可見，生物型骨水泥雖已取得了良好進展，但目前仍不能在臨床上完全取代PMMA。OVCF的主要治療目的是恢復(fù)并維持壓縮椎體原有高度及力學(xué)強度從而緩解疼痛。近期疼痛的緩解主要是通過骨水泥良好的力學(xué)性能發(fā)揮作用，然后通過自身骨的再生、修復(fù)和重建以維持其遠期療效。因此，如何提高PMMA的骨傳導(dǎo)或骨誘導(dǎo)功能促進骨質(zhì)再生以及如何改善生物型骨水泥的力學(xué)性能依然是今后研究的主要方向，且應(yīng)基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合。

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