2型糖尿病患者中尿蛋白陰性的糖尿病腎病研究進(jìn)展

楊儀赫，閆圣濤，蕭建中，楊文英

（1.中日友好醫(yī)院 內(nèi)分泌科；2.急診科，北京 100029）

糖尿病腎臟疾病是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，在發(fā)達(dá)國家終末腎臟病患者中40%由糖尿病腎病引起，每年新發(fā)的終末腎臟病中約50%由糖尿病腎病引起[1]。在我國，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，糖尿病腎病也有取代慢性腎小球腎炎而成為引起終末腎臟病最常見的原因的趨勢。經(jīng)典型的糖尿病腎病自然病程表現(xiàn)為首先出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率增加，后漸出現(xiàn)尿微量白蛋白，隨著尿蛋白的增加逐漸出現(xiàn)腎功能下降，并最終進(jìn)展至終末腎臟病[2]。近年來，隨著對糖尿病研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的腎臟病理表現(xiàn)呈異質(zhì)性[3]，部分患者表現(xiàn)為不伴尿蛋白的腎功能下降，稱為“尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病”（normoalbuminuria diabetic nephropathy）。與經(jīng)典糖尿病腎病的發(fā)現(xiàn)過程相似，此類患者也首次于1型糖尿病中描述，此后，2型糖尿病中尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病也引起了學(xué)者的重視。在2002年美國社區(qū)人群進(jìn)行的流行病調(diào)查顯示，2型糖尿病患者中此種尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病發(fā)生率不低[4，5]。目前已有多個(gè)關(guān)于2型糖尿病患者中尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的研究，這些研究顯示此類患者進(jìn)展至終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)均較高。然而其發(fā)生的危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制以及預(yù)防、治療手段仍不明。本文對2型糖尿病患者中尿蛋白陰性的糖尿病腎病研究進(jìn)展作一綜述。

1 定義

對2型糖尿病患者中尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的定義如下：（1）2型糖尿病患者（符合WHO或ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)，由文獻(xiàn)發(fā)表年限不同而定）；（2）腎小球?yàn)V過率（GFR）或估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）≤60ml/min/1.73m2；（3）尿微量白蛋白排泄率＜20μg/min，或隨機(jī)尿微量白蛋白＜17mg/L，或24h尿微量白蛋白定量＜30mg[6]。

2 流行病學(xué)

2型糖尿病患者中，尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的患病率各家報(bào)道略有不同。大多數(shù)報(bào)道，2型糖尿病合并慢性腎臟病者約30%尿蛋白陰性；2型糖尿病無尿蛋白者約10%出現(xiàn)慢性腎臟病。在除外腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotension-aldosterone system，RAAS）阻滯劑的應(yīng)用[3，7]、采用更精確的99Tc-DTPA法測定腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）[3]或采用更精確的Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration公式（CKD-EPI公式）[8]方法校正了腎臟病膳食改良試驗(yàn)法（MDRD方法）可能帶來的對估計(jì)腎小球?yàn)V過率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）的估算誤差后，此類患者的患病率并無明顯改變。與正常人群相比，2型糖尿病患者即使無尿蛋白出現(xiàn)，其慢性腎臟病的患病率也更高。2007年英國的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，19.5%的糖尿病患者出現(xiàn)尿蛋白陰性的慢性腎臟病，而慢性腎臟?。o論其尿蛋白情況如何）在非糖尿病人群中總的患病率僅6.9%[9]，在普通人群中患病率約10%[10]。雖然2009年澳大利亞的一項(xiàng)研究提示2型糖尿病患者中尿蛋白陰性的糖尿病腎病發(fā)病率較正常人群并無明顯升高，但由于此研究納入患者并非隨機(jī)，此結(jié)果不除外偏倚所致[11]。

與經(jīng)典型的糖尿病腎病存在種族差異相似，2型糖尿病尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病也存在種族差異。在白種人和亞洲人的2型糖尿病伴慢性腎臟病患者中，高達(dá)50%以上者尿蛋白為陰性；而在澳大利亞土著人和波利尼亞人中尿蛋白陰性的患者僅占2型糖尿病伴慢性腎臟病者的20%以下[11]。

3 發(fā)病機(jī)制

2型糖尿病患者中尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制目前仍不明，目前并無此組患者的病理研究。多數(shù)學(xué)者公認(rèn)微量白蛋白尿是全身性內(nèi)皮細(xì)胞損傷在腎臟的表現(xiàn)，因此是糖尿病微血管病變的標(biāo)志物之一[12]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腎功能下降與微量白蛋白尿相互獨(dú)立；且此組患者與糖尿病其他微血管并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變不相關(guān)[13]。這些均提示經(jīng)典的糖尿病腎病的病理機(jī)制（即糖尿病微血管并發(fā)癥）并不足以解釋2型糖尿病患者中尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的發(fā)生?，F(xiàn)有的對此類患者發(fā)病機(jī)制的主要假說包括：

3.1 動脈粥樣硬化所致

已知血糖水平是經(jīng)典糖尿病腎病最重要的危險(xiǎn)因素，而血脂水平與動脈粥樣硬化相關(guān)。隨著近年來對血糖水平的強(qiáng)化控制，經(jīng)典型的糖尿病腎病的發(fā)生率較前有所下降，而尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的發(fā)生率有所上升。橫斷面研究顯示，本組患者的危險(xiǎn)因素主要包括血壓、血脂升高，但并不包括血糖水平，更加類似于動脈粥樣硬化而非糖尿病微血管病變[7，14]。從其導(dǎo)致的臨床結(jié)局來看，多因素分析顯示在校正了年齡、性別、尿蛋白水平后，2型糖尿病患者中腎功能下降為心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7，14，15]，且與周圍血管病變相關(guān)[7]。以上均提示此組患者可能為全身血管動脈粥樣硬化在腎臟的表現(xiàn)。但目前并無病理學(xué)研究的直接證實(shí)。此外有尸檢結(jié)果提示在動脈粥樣硬化、斑塊形成的基礎(chǔ)上，膽固醇結(jié)晶栓塞可能是此類患者發(fā)生腎功能下降的原因之一[14]。

3.2 治療所致

RAAS阻滯劑的使用降低了經(jīng)典糖尿病腎病患者的尿蛋白，從而表現(xiàn)為尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病。文獻(xiàn)報(bào)道，尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病在所有2型糖尿病患者中的比例高于除外RAAS阻滯劑的應(yīng)用后的比例，考慮到RAAS阻滯劑在糖尿病患者中的廣泛應(yīng)用，至少有部分患者是由RAAS阻滯劑的治療所引起[3，6，9]。

3.3 其他原因

與非糖尿病人群慢性腎臟病相似的原因以及其它未經(jīng)診斷的腎臟?。杭韧餍胁W(xué)研究顯示，正常人群中的慢性腎臟病的危險(xiǎn)因素包括老年、男性、高血壓以及糖尿病，這些原因中以高血壓可能性最大。但微量白蛋白尿是高血壓所致內(nèi)皮損害的標(biāo)志之一，且高血壓所致血管損害的其它間接征象如頸動脈中膜厚度等與腎功能下降負(fù)相關(guān)[12，15]，均提示高血壓在此組患者中的意義仍有待商榷。

綜上所述，我們考慮與經(jīng)典的糖尿病腎病類似，2型糖尿病患者中尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制并不單一，可能是在腎小動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，存在著多個(gè)因素的共同作用。但下一步仍需病理研究或尸檢結(jié)果來證實(shí)。

4 臨床表現(xiàn)和危險(xiǎn)因素

由于現(xiàn)有的研究均為橫斷面研究，因此，關(guān)于2型糖尿病患者發(fā)生尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的危險(xiǎn)因素仍不明確，相應(yīng)的預(yù)防和治療手段也均不清楚?，F(xiàn)有的橫斷面研究提供的資料顯示，2型糖尿病中尿蛋白陰性的患者發(fā)生慢性腎臟病較不發(fā)生者年齡大、病程長、女性多見，其血壓、血脂水平較后者控制不佳[7，16，17]，研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是2型糖尿病患者發(fā)生尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。而此類患者與經(jīng)典型糖尿病腎病患者相比，年齡輕、病程相對較短、女性多見[3]。但糖化血紅蛋白水平在此類患者和經(jīng)典糖尿病腎病、以及無腎損害的患者中則并無差別[3，7，16，17]。 總 之，現(xiàn)有研究 并不足以作 出結(jié)論，需隊(duì)列研究或隨機(jī)對照研究來評估此類患者的危險(xiǎn)因素及其預(yù)防和治療手段。

5 臨床意義

2型糖尿病患者中，尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的臨床意義主要包括2個(gè)方面：其一為腎臟本身進(jìn)展至終末腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)升高；其二為預(yù)測心血管不良事件的危險(xiǎn)因素，分述如下：

5.1 進(jìn)展至終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)升高

GFR隨年齡下降，在正常人群為1ml/min/1.73m2/年，2型糖尿病中尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病患者的GFR隨年齡下降的速度更快（4.6ml/min/1.73m2/年），其GFR下降速度較經(jīng)典型的糖尿病腎病者（2～3ml/min/1.73m2/年）[16]更快。因此，此類患者進(jìn)展至終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)更高。

5.2 預(yù)測心血管事件和心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

現(xiàn)有的多因素研究均表明，腎小球?yàn)V過率降低獨(dú)立于尿蛋白水平和代謝情況[14]，是心血管不良事件（包括）的危險(xiǎn)因素[7，17]。且其對心血管不良事件的預(yù)測能力較尿蛋白水平為佳[15]。但腎小球?yàn)V過率下降在心血管不良事件的發(fā)生中起的作用目前仍不明，需進(jìn)一步研究。

但以上結(jié)論為橫斷面研究得出，存在較大局限性，急需大規(guī)模隊(duì)列研究來進(jìn)一步證實(shí)。

6 結(jié)論

2型糖尿病患者中尿蛋白陰性的糖尿病腎臟疾病的發(fā)生率占2型糖尿病合并慢性腎臟病者的30%，占2型糖尿病無尿蛋白者的10%。其發(fā)病機(jī)制可能是在腎小動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，存在著多個(gè)因素的共同作用。其臨床意義一為進(jìn)展至終末腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)升高，二為預(yù)測心血管不良事件的發(fā)生率升高。此類患者發(fā)生的危險(xiǎn)因素及其預(yù)防和治療手段仍然不明。

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