1例慢性腎功能衰竭伴上消化道出血患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

吳 民，朱春梅，趙江琳（新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院藥劑科，新疆 克拉瑪依 834000）

慢性腎功能衰竭（CRF）是多種腎臟疾病發(fā)展至終末期的臨床綜合征，有些CRF患者并發(fā)上消化道大出血可危及生命。約有5%的CRF患者死于上消化道大出血，CRF患者BUN增高時(shí)，胃黏膜的抵抗力降低，較易發(fā)生糜爛和潰瘍，同時(shí)，嚴(yán)重腎功能衰竭時(shí)毒性物質(zhì)抑制血小板第3因子的活性，使血小板黏附性、凝聚性降低，前列腺素與血栓素A2之間不平衡，毛細(xì)血管脆性增加，從而容易發(fā)生上消化道出血[1-3]。CRF并發(fā)上消化道出血的臨床癥狀多種多樣，治療比較困難，用藥較復(fù)雜。本文主要介紹臨床藥師對(duì)1例慢性腎功能衰竭伴上消化道出血患者進(jìn)行的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[4-5]，總結(jié)CRF并發(fā)上消化道出血患者的藥學(xué)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，52歲，2011年12月11日以反復(fù)惡心、納差、乏力8年入院，既往有慢性腎小球腎炎病史8年，2003年6月診斷慢性腎小球腎炎，慢性腎功能不全-代償期，腎性貧血，腎性高血壓；2008年肌酐（CREA）升至400 μmol·L-1以上，應(yīng)用復(fù)方α-酮酸片、腎康注射液等藥物對(duì)癥治療，病情平穩(wěn)，CREA 500 ～600 μmol·L-1，二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）偏低。1周前CREA 672 μmol·L-1，CO2CP 11 mmol·L-1，患者乏力、納差明顯，雙足浮腫、腹脹，以慢性腎功能衰竭收住院?；颊呗圆∪荩珺P 150/95 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），雙下肺呼吸音低，HR 86次·min-1，律齊，心界擴(kuò)大，腹膨隆，肝脾觸診不滿(mǎn)意，移濁（+），雙足指壓跡（+）。

實(shí)驗(yàn)室檢查：尿素氮（BUN）40.5 mmol·L-1，CREA 722 μmol·L-1，CO2CP 12.2 mmol·L-1，血常規(guī)：RBC 4.11×1012·L-1，Hb 119 g·L-1。

2 主要治療經(jīng)過(guò)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后給予常規(guī)每周三次血液透析，非洛地平緩釋片10 mg清晨服用控制血壓、促紅細(xì)胞生成素每次10 000 u，每周1次皮下注射糾正貧血，同時(shí)使用螺內(nèi)酯片20 mg qd和呋塞米40 ～ 100 mg利尿，碳酸氫鈉糾正酸中毒等對(duì)癥治療。經(jīng)常規(guī)血壓監(jiān)測(cè)，血生化、血象等檢查，患者血壓、貧血控制不佳，水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，營(yíng)養(yǎng)狀況較差，加用氯沙坦鉀片、靜脈補(bǔ)鐵、靜點(diǎn)合適劑量碳酸氫鈉注射液，補(bǔ)充必需氨基酸、鈣制劑和活性維生素D化合物。入院第6天，患者排黑便一次，WBC 13.9×109·L-1，Hb 99 g·L-1，Hb較前下降，明確消化道出血，給予奧美拉唑、生長(zhǎng)抑素。根據(jù)藥物的藥動(dòng)/藥效學(xué)知識(shí)，臨床藥師建議負(fù)荷劑量用藥，第三天患者出血停止。出院后1個(gè)月隨訪(fǎng)，患者血壓、血紅蛋白、水電解質(zhì)和酸堿度等指標(biāo)趨于正常。

2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：降壓藥的選擇與監(jiān)測(cè)

腎臟受損患者進(jìn)行降壓治療不僅可控制系統(tǒng)血壓和腎小球內(nèi)高壓，還可以減少蛋白尿，同時(shí)也可達(dá)到延緩腎臟疾病進(jìn)展的目的。根據(jù)K/DOQI（慢性腎臟病及透析的臨床實(shí)踐指南）關(guān)于透析患者心血管疾病的臨床實(shí)踐指南建議，優(yōu)先選擇可抑制腎素-血管緊張素的藥物，如ACEI和ARB類(lèi)。ACEI或ARB在降壓的同時(shí)，可以降低腎小球內(nèi)高壓、高灌流和高濾過(guò)，減少蛋白尿，且可以在更大程度上逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、減少交感神經(jīng)興奮、提高內(nèi)皮功能，因此，對(duì)于高血壓伴腎臟病患者，尤其有蛋白尿患者，應(yīng)作為首選；如不能達(dá)標(biāo)可加用長(zhǎng)效鈣拮抗劑、利尿劑。對(duì)腎臟透析患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血鉀和肌酐水平，降壓目標(biāo)＜ 140/90 mm Hg。該患者最初使用的降壓藥為非洛地平緩釋片，降壓療效不明顯，且夜間血壓較高，遂建議加用ACEI或ARB類(lèi)藥物，晚上加用氯沙坦鉀片50 mg，同時(shí)囑咐患者藥物應(yīng)空腹口服或食用少量清淡飲食，整片吞服，勿咬碎或咀嚼。保持良好的口腔衛(wèi)生，可減少牙齦增生的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。一周后，患者血壓降至140/80 mm Hg。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：抗腎性貧血藥的選擇與監(jiān)測(cè)

腎臟具有分泌促紅細(xì)胞生成素和1α-羥化酶的功能，當(dāng)腎臟受損時(shí)促紅細(xì)胞生成素生成減少，往往導(dǎo)致慢性腎功能不全患者發(fā)生嚴(yán)重貧血，治療以輸血、補(bǔ)充鐵劑、葉酸和注射促紅細(xì)胞生成素（EPO）為主。此患者血清鐵7.49 μmol·L-1，總鐵結(jié)合率49.5 μmol·L-1，經(jīng)計(jì)算血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度為15.1%，此時(shí)患者體內(nèi)可能有足夠的鐵儲(chǔ)存，但因EPO刺激紅細(xì)胞生成，引起鐵的相對(duì)不足。對(duì)慢性腎功能衰竭患者，由于其網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)存在釋放鐵的障礙，加之胃腸道對(duì)鐵的吸收不良，故口服鐵劑不能滿(mǎn)足EPO治療過(guò)程中骨髓對(duì)鐵的需求[6]，另外，口服鐵劑所引起的副作用，如食欲下降、惡心、腹痛、便秘等，也是患者難以堅(jiān)持口服鐵劑的一個(gè)原因?？紤]到靜脈補(bǔ)鐵生物利用度高，胃腸道反應(yīng)小，既可以增加可利用鐵，又可以提高鐵儲(chǔ)存水平，克服網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)鐵的釋放障礙，患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜ 20%，需每周靜脈補(bǔ)鐵100 ～ 125 mg，連續(xù)8 ～ 10周，接受靜脈補(bǔ)鐵的患者每1 ～ 3個(gè)月評(píng)估一次鐵狀況。故建議此患者靜脈補(bǔ)鐵，選用蔗糖鐵注射液，與0.9%氯化鈉注射液混合使用，根據(jù)血紅蛋白水平每周用藥2 ～ 3次，每次5 ～ 10 mL（100 ～ 200 mg鐵）。給藥頻率不超過(guò)每周3次，每100 mg鐵至少滴注15 min。

應(yīng)用EPO后，可導(dǎo)致腎一氧化碳合酶mRNA合成減少，NO合成減少，內(nèi)皮素-1（ET-1）含量增加，導(dǎo)致周?chē)茏枇υ黾覽7]，進(jìn)而使血壓升高，所以應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血壓，每1 ～ 2個(gè)月檢測(cè)一次Hb、鐵系列。該患者每周皮下注射促紅細(xì)胞生成素10 000 u，1個(gè)月后隨訪(fǎng)患者各項(xiàng)指標(biāo)正常。

2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：糾酸藥物劑量的調(diào)整

腎衰竭患者由于腎小管產(chǎn)氨、泌NH4+功能下降，每天尿中的酸不能排出體外，而在體內(nèi)潴留，出現(xiàn)嚴(yán)重酸堿平衡失調(diào)，根據(jù)代謝性酸中毒的程度，可采用靜脈或口服碳酸氫鈉治療。此患者入院后復(fù)查PCO212.2 mmol·L-1，故給予5%碳酸氫鈉糾酸。計(jì)算方法：補(bǔ)堿量（mmol） = （-2.3 - 實(shí)際測(cè)得的BE值）×0.25×體重（kg），或補(bǔ)堿量（mmol） = 正常的CO2CP - 實(shí)際測(cè)得的CO2CP×0.25×體重（kg），此患者補(bǔ)堿量 =（25 - 12.2）×0.25×56（kg） = 179.2 mmol，每1 g碳酸氫鈉相當(dāng)于12 mmol碳酸氫根，179.2÷12 = 14.93 g，5%碳酸氫鈉注射液規(guī)格為250 mL：12.5 g，除非體內(nèi)丟失碳酸氫鹽，一般先給計(jì)算劑量的1/3 ～ 1/2，故給予常規(guī)125 mL靜滴，4 ～ 8 h內(nèi)滴注完畢，再結(jié)合患者癥狀及血液化驗(yàn)結(jié)果，調(diào)整補(bǔ)堿量。在糾正酸中毒時(shí)，大量K+轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)，引起低血鉀，要隨時(shí)注意糾治低鉀。

2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：利尿藥物的選擇與監(jiān)測(cè)

患者長(zhǎng)期使用呋塞米，易產(chǎn)生抗藥性，故建議換用托拉塞米，其可通過(guò)肝腎雙通道代謝，80%經(jīng)肝臟代謝，20%以原型經(jīng)腎臟排泄，有效減輕了腎臟負(fù)擔(dān)和藥物蓄積，其獨(dú)特的醛固酮拮抗作用，使K+等電解質(zhì)排泄量明顯減少，臨床上對(duì)Mg2+、尿酸、糖和脂類(lèi)無(wú)明顯影響，長(zhǎng)期應(yīng)用不易產(chǎn)生利尿抵抗，患者耐受性好。患者同時(shí)使用保鉀利尿劑螺內(nèi)酯片，使用中需注意螺內(nèi)酯片起作用較慢，而維持時(shí)間較長(zhǎng)，故首日劑量可增加至常規(guī)劑量的2 ～ 3倍，以后酌情調(diào)整劑量。與其他利尿藥合用時(shí)，可先于其他利尿藥2 ～ 3 d服用，在已應(yīng)用其他利尿藥再加用本藥時(shí)，其他利尿藥劑量在最初2 ～ 3 d可減量50%，以后酌情調(diào)整劑量。在停藥時(shí)，本藥應(yīng)先于其他利尿藥2 ～ 3 d停藥。用藥期間如出現(xiàn)高鉀血癥，應(yīng)立即停藥。應(yīng)于進(jìn)食時(shí)或餐后服藥，以減少胃腸道反應(yīng)，并可提高本藥的生物利用度。

2.5 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)5：抑酸藥物和生長(zhǎng)抑素的用藥指導(dǎo)

急性上消化道出血急診診治專(zhuān)家共識(shí)指出：在明確病因診斷前，推薦經(jīng)驗(yàn)性使用PPI + 生長(zhǎng)抑素 + 抗菌藥物（+ 血管活性藥物）聯(lián)合用藥。消化道出血在尿毒癥患者中很常見(jiàn)，多是由于胃黏膜糜爛或消化性潰瘍，尤以前者最常見(jiàn)，出血不易停止，需綜合多方位治療，可加用影響凝血因子的止血藥、無(wú)肝素透析、應(yīng)用制酸劑以及H2受體阻滯劑、生長(zhǎng)抑素等。

奧美拉唑是一種弱堿性物質(zhì)，其有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍。臨床上，奧美拉唑治療上消化道出血的常規(guī)用法為40 mg，q 12 h或q 8 h，而根據(jù)該藥的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)，其首劑80 mg靜脈推注后，以8 mg·h-1維持，輸注持續(xù)72 h，可以升高并維持胃內(nèi)pH ＞ 6的時(shí)間達(dá)20 h左右。

生長(zhǎng)抑素的半衰期一般為3 min左右，靜脈注射后1 min內(nèi)起效，15 min內(nèi)即可達(dá)峰濃度，有利于早期迅速控制急性上消化道出血。正確的使用方法是首劑量250 μg快速靜脈滴注（或緩慢推注）后，持續(xù)進(jìn)行250 μg·h-1靜脈滴注（或泵入），可根據(jù)患者病情多次重復(fù)沖擊劑量250 μg快速靜脈滴注，最多可達(dá)3次。當(dāng)兩次輸液給藥間隔大于3 ～ 5 min時(shí)，應(yīng)重新靜脈注射0.25 mg，以確保給藥的連續(xù)性。當(dāng)出血停止后（一般在12 ～ 24 h內(nèi)），繼續(xù)用藥48 ～ 72 h，以防再次出血。通常的治療時(shí)間是120 h。

在需要藥物迅速起效的情況下可使用負(fù)荷劑量，上消化道大出血是急癥，需要迅速處理[8]，而生長(zhǎng)抑素可以顯著減少內(nèi)臟血流，降低門(mén)脈系統(tǒng)的壓力，降低側(cè)枝循環(huán)的血流和壓力，但對(duì)全身血流影響不大，對(duì)于止血是非常有效的，所以?shī)W美拉唑和生長(zhǎng)抑素都應(yīng)給予負(fù)荷劑量，讓藥物迅速起效。

入院第6天，患者排黑便一次，無(wú)腹痛、無(wú)嘔吐咖啡樣物，WBC 13.9×109·L-1，Hb 99 g·L-1，Hb較前下降，給予奧美拉唑靜滴，2.5 h后患者再次排黑便一次，量約500 mL，查體BP 145/96 mm Hg，P 96次·min-1，R 20次·min-1，急查大便常規(guī)OB（+），外觀褐色軟便，明確消化道出血，予以禁食水，計(jì)24 h出入量，給予蛇毒血凝酶1 ku靜推止血，奧美拉唑注射液予40 mg，q 12 h靜滴，生長(zhǎng)抑素3 mg泵入維持24 h，起始快速給予4 mL量后維持。用藥第三天，患者出血停止。

3 討論

本例患者為慢性腎功能衰竭伴上消化道出血，病情反復(fù)，血壓較高、貧血、酸中毒，藥師根據(jù)相關(guān)臨床指南、專(zhuān)家共識(shí)及藥理、藥物PK/PD參與臨床用藥，在選用調(diào)整降壓藥、利尿藥、治療腎性貧血藥物方面提出建議，同時(shí)，結(jié)合患者實(shí)際病情計(jì)算碳酸氫鈉的用藥劑量，針對(duì)上消化道出血用藥提出合理的用藥方法，使出血得到及時(shí)控制，提高了用藥的有效性和合理性。

[1] 王剛. 慢性腎功能衰竭患者并發(fā)上消化道出血相關(guān)因素分析[J]. 浙江醫(yī)學(xué)，2002，24（8）：490-491．

[2] 張興田. 消化道大出血合并急性腎功能衰竭32例分析[J]. 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2008，21（8）：928-929．

[3] 史雪勤，張衛(wèi)國(guó)，劉玉，等. 以上消化道出血為首發(fā)癥狀的慢性腎衰竭18例分析[J]. 中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008，8（7）：1718-1719．

[4] 黃欣，許冬梅，王尊松，等. 對(duì)1例原發(fā)性腎病綜合征患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2010，7（3）：180-182．

[5] 鄭策，薛嬙，甄健存. 對(duì)1例老年貧血伴慢性腎功能不全患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2011，8（1）：30-32．

[6] 尹廣，陳欣. 合理應(yīng)用靜脈鐵劑治療腎性貧血[J]. 西部醫(yī)學(xué)，2009，21（3）：477-479．

[7] Hon G, Vaziri ND, Kaupke CJ,et al. Lack of a fast-acting effect of erythropoietin on arterial blood pressure and endothelin level[J]. Artif Organs, 1995, 19(2): 188-191.

[8] 陳淮軍.生長(zhǎng)抑素治療非靜脈曲張性上消化道大出血療效觀察[J]． 中國(guó)醫(yī)藥，2011，6（12）：1504-1505.