經(jīng)顱超聲成像在帕金森病診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展

高惠春

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD），又名震顫麻痹，是一種常見于中老年的神經(jīng)變性病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙為主要特征[1]。我國65歲人群患病率為1 000／10萬，隨年齡增長而升高。PD的病理特征主要為：黑質(zhì)（substantia nigra，SN）致密部多巴胺能神經(jīng)元缺失，殘留的神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)嗜酸性包涵體（路易小體）。PD早期臨床表現(xiàn)不典型，僅依據(jù)病史及臨床表現(xiàn)很難確診，且不易與帕金森綜合征的鑒別診斷。運(yùn)動癥狀出現(xiàn)前黑質(zhì)紋狀體系功能性神經(jīng)影像檢查結(jié)果表明運(yùn)動前期已經(jīng)持續(xù)多年[2]。神經(jīng)保護(hù)治療未能證明可延緩PD的臨床進(jìn)展，所以早期診斷及治療對PD患者尤為重要。

目前PD診斷與鑒別診斷缺乏生物學(xué)指標(biāo)，影像學(xué)技術(shù)在PD診斷中有一定的價值，常用的影像技術(shù)有：頭顱CT、MRI、正電子發(fā)射體層攝影術(shù)（PET）和單光子發(fā)射計算機(jī)體層攝影術(shù)（SPECT），前兩者對原發(fā)性PD的診斷無特異性，主要用于繼發(fā)性帕金森綜合征和非典型帕金森綜合征鑒別；后兩者對PD的診斷有相對較高的特異性，但仍不能確診所有病例，且因其耗時長，價格昂貴，注射放射性示蹤劑有一定風(fēng)險而未能廣泛應(yīng)用[3]。

經(jīng)顱超聲成像（transcranial sonography，TCS）是一種新的非侵入性超聲成像技術(shù)，對中腦和黑質(zhì)等腦深部結(jié)構(gòu)檢查可以獲得高分辨率的圖像。Becker等學(xué)者在1995年首次報道了PD患者行TCS檢查時發(fā)現(xiàn)腦黑質(zhì)特異性強(qiáng)回聲表現(xiàn)。后15年中Gaenslen等學(xué)者發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)回聲的強(qiáng)度不隨病程進(jìn)展加重，且在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，首發(fā)癥狀為運(yùn)動遲緩或肌強(qiáng)直的患者，經(jīng)TCS檢查黑質(zhì)區(qū)有特異性強(qiáng)回聲改變后數(shù)年出現(xiàn)典型帕金森癥狀，繼而推測TCS可以預(yù)測早期PD患者1年后的臨床診斷及對多巴胺的治療反應(yīng)[4]。

TCS可以穿透完整的顱骨，顯示顱內(nèi)血管及腦組織的二維超聲圖像。其操作簡便，設(shè)備簡單，任何適宜行經(jīng)顱血管超聲檢查的超聲儀器都可以用于檢查。超聲設(shè)備配置為：2MHz～3.5 MHz（有報道為2MHz～2.5MHz）相控陣探頭，設(shè)置穿透深度14cm～16cm（有報道為15cm～17cm），動態(tài)范圍45dB～55 dB，圖像亮度及時間增益補(bǔ)償根據(jù)需要調(diào)整。目前TCS研究顯示：黑質(zhì)、中腦、豆?fàn)詈?、尾狀核、第三腦室的寬度、側(cè)腦室額角的寬度均與PD相關(guān)。動物實驗表明黑質(zhì)高回聲與黑質(zhì)鐵含量及鐵蛋白含量增多相關(guān)，與神經(jīng)黑素濃度減低相關(guān)性有待進(jìn)一步研究，且黑質(zhì)異?；芈暤拿娣e大小、鐵及鐵蛋白2H、鐵蛋白2L的含量呈顯著正相關(guān)。而在PD的發(fā)展過程中鐵蓄積是原因還是繼發(fā)表現(xiàn)尚未明確[5]。

1 TCS在PD診斷中的應(yīng)用

目前常用的黑質(zhì)區(qū)回聲強(qiáng)弱的判定方法有以下兩種：Berg等測量黑質(zhì)區(qū)回聲面積作為評定依據(jù)，回聲面積≤0.19cm2為回聲正常，回聲面積≥0.20cm2為強(qiáng)回聲；Skoloudik等依據(jù)回聲強(qiáng)度分為5級，1級：回聲強(qiáng)度和腦干相同；2級：SN可清晰探測到回聲強(qiáng)度；3級：中等強(qiáng)度回聲，較中腦周圍腦池回聲低；4級：回聲和中腦周圍腦池回聲相同；5級：回聲和中腦周圍腦池回聲高。確定SN回聲超過2級為病理性回聲增強(qiáng)[6]。

1.1 TCS在PD早期診斷中的應(yīng)用 Braak病理學(xué)分期將PD分為6期，運(yùn)動前期1：出現(xiàn)嗅覺障礙；運(yùn)動前期2：出現(xiàn)睡眠、情感障礙、頭痛、運(yùn)動減少；運(yùn)動前期3：出現(xiàn)色覺異常、體溫調(diào)節(jié)障礙、認(rèn)知障礙、抑郁等；運(yùn)動期4：出現(xiàn)四主癥：靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙；運(yùn)動期5：出現(xiàn)運(yùn)動波動，頻發(fā)疲勞；運(yùn)動期6：出現(xiàn)錯覺、視幻覺、癡呆、精神癥狀。由此可見PD早期的癥狀不典型，對其診斷帶來了難度，影像學(xué)檢查對診斷帶來了幫助。Gaenselen等的一項針對TCS檢查早期震顫麻痹患者中作用的前瞻性研究顯示：TCS對PD診斷的靈敏度為9 0.7%，特異度為82.4%，陽性預(yù)測值為92.9%，準(zhǔn)確性為88.3%，且發(fā)現(xiàn)SN回聲信號與回聲強(qiáng)度區(qū)面積不隨病情加重而改變。由此可以推斷這種異常強(qiáng)回聲為原發(fā)性的可能性更大，可能是個體內(nèi)部的穩(wěn)定標(biāo)記。以上提示TCS對PD的早期診斷有價值。另外，研究發(fā)現(xiàn)在偏側(cè)起病的PD患者中，臨床癥狀顯著側(cè)對應(yīng)的黑質(zhì)回聲面積較對側(cè)大，且在疾病進(jìn)展過程中增大的面積是穩(wěn)定的。提示TCS可以作為PD的一種常規(guī)診斷及篩查方法，以推進(jìn)PD的早期治療[7]。

另外，Ruprecht等研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性PD患者的一級親屬中，約有45%存在經(jīng)顱超聲黑質(zhì)高回聲現(xiàn)象，表明PD患者的黑質(zhì)高回聲具有明顯的常染色體顯性遺傳特征?；蛲蛔兎治霭l(fā)現(xiàn)，有黑質(zhì)高回聲的PD患者鐵蛋白H基因、鐵調(diào)控蛋白2基因和血色素沉著病基因出現(xiàn)特異性變異。表明PD患者特定腦組織區(qū)域鐵含量的增高是由于鐵代謝異常所致，鐵代謝紊亂在PD發(fā)病中起著重要作用[8]。

1.2 TCS檢查與PD癥狀的相關(guān)性

1.2.1 TCS表現(xiàn)與PD運(yùn)動癥狀的相關(guān)性 PD患者常見的運(yùn)動癥狀為：靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙。TCS檢查PD患者雙側(cè)SN有了新的發(fā)現(xiàn)。Berg等在臨床上研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動癥狀顯著側(cè)的對側(cè)黑質(zhì)高回聲和面積增大出現(xiàn)的頻率更高[6]。Petra等對115例PD患者進(jìn)行了TCS檢查，發(fā)現(xiàn)：雙側(cè)肌強(qiáng)直PD患者中有84.0%出現(xiàn)黑質(zhì)高回聲和面積增大，而單側(cè)肌強(qiáng)直的出現(xiàn)率為70.6%，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。雙側(cè)運(yùn)動遲緩的PD患者中，黑質(zhì)高回聲和面積增大的出現(xiàn)率為85.0%，單側(cè)的出現(xiàn)率為65.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。但是，單側(cè)和雙側(cè)震顫的PD患者行TCS檢查黑質(zhì)高回聲和面積增大差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。

1.2.2 TCS表現(xiàn)與PD非運(yùn)動癥狀的相關(guān)性 PD的非運(yùn)動癥狀包括：抑郁、情感淡漠、癡呆、焦慮、睡眠障礙、體重下降、便秘、嗅覺障礙、性功能障礙等。以抑郁表現(xiàn)為例，抑郁常出現(xiàn)在運(yùn)動前期3，而此時患者可能出現(xiàn)記憶力減退、運(yùn)動遲緩、認(rèn)知功能障礙等癥狀，這些會影響抑郁的診斷，幾項關(guān)于TCS的研究表明，50%～70%嚴(yán)重抑郁癥和適應(yīng)障礙伴抑郁心境的患者出現(xiàn)中腦縫低回聲；有抑郁癥狀的PD患者同樣出現(xiàn)中腦縫低回聲，出現(xiàn)率為35%～85%，不伴抑郁癥狀的PD患者出現(xiàn)率僅為6%～27%。抑郁狀態(tài)是PD的一個早期癥狀，黑質(zhì)高回聲是PD早期標(biāo)志，所以出現(xiàn)抑郁狀態(tài)或輕度運(yùn)動障礙的患者并發(fā)現(xiàn)中腦縫低回聲和黑質(zhì)高回聲應(yīng)考慮PD的可能[7]。

2 TCS在PD鑒別診斷中的應(yīng)用

原發(fā)性PD一般需與其他原因引起的帕金森綜合征鑒別，在所有帕金森綜合征中，75%為原發(fā)性帕金森綜合征，其余為繼發(fā)性帕金森綜合征。繼發(fā)性帕金森綜合征的常見疾病有：腦血管性帕金森、腦炎后帕金森、腦外傷后帕金森、Wilson’s病或帕金森疊加綜合征等。大多數(shù)研究表明繼發(fā)性帕金森綜合征患者黑質(zhì)區(qū)無增強(qiáng)，而代謝性疾病如Wilson’s病或帕金森疊加綜合征，F(xiàn)ahr’s病因鈣或微量元素在基底節(jié)區(qū)沉積，TCS檢查時表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)高回聲表現(xiàn)。因為通過TCS檢查可較早發(fā)現(xiàn)鈣和重金屬的沉積，所以TCS在PD綜合征的特征性表現(xiàn)比CT或 MRI更重要[10]。

另外，PD在與多系統(tǒng)萎縮（MSA）、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、皮質(zhì)基底節(jié)變性等疾病早期鑒別診斷通常比較困難。兩項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，72%～82%的MSA和PSP患者豆?fàn)詈嘶芈曉鰪?qiáng)，而僅10%～25%的PD患者有上述表現(xiàn)。另一項包括60例震顫麻痹癥狀患者的前瞻性研究中被證實，除PD外，皮質(zhì)基底節(jié)變性和Lewy體癡呆可見SN回聲增強(qiáng)[11]。所以TCS可以作為PD與以上疾病的鑒別診斷的輔助手段。

3 TCS的優(yōu)點(diǎn)和局限性

3.1 TCS的優(yōu)點(diǎn) TCS與CT、MRI等影像學(xué)檢查有不同的成像原理，其原理是：聲阻抗在不同界面超聲反射波強(qiáng)度不同，TCS可以特異性發(fā)現(xiàn)早期PD患者的改變，有助于PD的早期診斷，且可以用于PD的鑒別診斷。其優(yōu)點(diǎn)：無創(chuàng)，應(yīng)用廣泛，實時圖像，檢查時間短，患者檢查中不必完全制動[10]。所以TCS可以作為PD常規(guī)診斷或篩查黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)異常的輔助方法。

3.2 TCS的局限性 TCS檢查過程中，被檢查者取仰臥位，檢查者將探頭緊貼于其無創(chuàng)傷顱骨兩側(cè)顳窗，沿眶聽線軸向掃描中腦水平斷面，在中腦平面腦干呈蝴蝶狀[11]。可見TCS檢查依賴于顳骨窗條件，亞洲人種中，顳骨窗條件不足而不能接受TCS檢查黑質(zhì)的為15%～60%。

目前TCS在診斷和鑒別診斷PD方面的意義已經(jīng)受到越來越多的重視，且有學(xué)者已經(jīng)將TCS應(yīng)用到PD與路易體癡呆、特發(fā)性震顫的鑒別診斷領(lǐng)域中。目前國內(nèi)研究尚處于起步階段，樣本量較小，所以TCS的實際應(yīng)用價值需擴(kuò)大樣本量來進(jìn)行下一步探索。

[1]Belthlem J，Den H，Jager WA（1960）The incidence and characteristics of Lewy bodies in cidiopathicparalysis agitans（Parkinson’s disease）[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1960，23：74.

[2]Okawa M，Miwa H，Kajimoto Y，et al.Transcranial sonography of substantia nigra in Japanese patients with Parkinson’s disease or atypical Parkinsonism：Clinical potential and limitations[J].Intern Med，2007，46（18）：1527－1531.

[3]Hagenah JM，K?nig IR，Becker B，et al.Substantia nigra hyperechogenicity correlates with clinical status and number of Parkin mutated alleles[J].J Neurol，2007，254：1407－1413.

[4]Alex KD，Yavanian GJ，McFarlane HG，et al.Modulation of dopamine release by striatal 5－HT2Creceptors[J].Synapse，2005，55：242－251.

[5]Tanaka R，Yamashiro K，Mochizuki H，et al.Neurogenesis after transient global ischemia in the adult hippocampus visualized by improved retroviral vector[J].Stroke，2008，35（6）：1454－1459.

[6]Prestel J，Schweitzer KJ，Hofer A，et al.Predictive value of transcranial sonography in the diagnosis of Parkinson’s disease[J].Mov Dis，2006，21（10）：1763－1765.

[7]Hobson DE，Lang AE，Martin WR，et al.Excessive daytime sleepiness anssudden onset sleep in Parkinson disease：A survey by the Canadian Movement Disorders Group[J].JAMA，2002，287：455－463.

[8]Hagenah J M，Becker B，Bruggemann N，et al.Transcranial sonography findings in a large family with homozygous and heterozygous PINK1mutations[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79：1071－1074.

[9]Vingerhoets FJ，Schulzer M，Calne DB，et al.Which clinical sign of Parkinson’s disease best refelcts the nigrostriatal lesion[J].Ann Neurol，1997，41（1）：58－64.

[10]Becker G，Berg D，Lesch KP，et al.Basal limbic system alteration in major depression：A hypothesis supported by transcranial sonography and MRI findings[J].Int J Neuropsychopharmacol，2001，4：21－31.

[11]Becker G，Becker T，Struck M，et al.Reduced echogenicity ofbrainstem raphe specific to unipolar depression：A transcranial color－coded real－time sonography study[J].Biol Psychiatry，1995，38：180－184.