石棉肺并發(fā)惡性胸膜間皮瘤27例診治分析

姜 益 張繼賢 吳曉東 吳洪杰 陳 鍵

(余姚市人民醫(yī)院,浙江 余姚 315400)

惡性胸膜間皮瘤(MPM)是一種惡性程度很高的罕見腫瘤,臨床表現(xiàn)各異,常并發(fā)胸腔積液,與多種疾病難以鑒別。本院1998年3月～2011年4月通過組織病理學(xué)確診石棉肺合并MPM 27例,因接觸石棉纖維至出現(xiàn)MPM 潛伏期長,尤以近幾年確診病例較以往明顯增多,為防止誤診、漏診,現(xiàn)分析報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 27例MPM 患者,男3例,女24例,年齡54～76歲,平均(62.4±5.8)歲。均曾經(jīng)紡過石棉或近距離接觸過石棉粉塵。工齡2.5～12年,平均(6.2±3.3)年,臨床就診時(shí)間距最后接觸石棉時(shí)間17～29年,平均(23.6±4.2)年。臨床表現(xiàn)：胸痛19例(70.3%),呼吸困難14例(51.8%),咳嗽8例(29.6%),發(fā)熱3例(11.1%),消 瘦、乏力7例(25.9%)。實(shí)驗(yàn)室檢查：胸水ADA 和CEA 檢測均在正常范圍內(nèi)。胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查4例找到異型間皮細(xì)胞,1例找到惡性間皮瘤細(xì)胞。影像學(xué)檢查：所有病例均有鈣化性胸膜斑和彌漫性肺間質(zhì)性纖維化。其中在胸膜斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)不規(guī)則胸膜增厚15例(55.5%),其中右側(cè)10例(66.7%),左側(cè)3例(20%),雙側(cè)均有2例(12%)。胸膜結(jié)節(jié)9例(33.3%),其中右側(cè)7例(78%),左側(cè)2例(22%)。胸腔積液21例(77.8%),縱隔淋巴結(jié)腫大及肺內(nèi)結(jié)節(jié)3例(11.1%)。

1.2 確診方法 27例均通過病理組織細(xì)胞學(xué)和免疫組化確診。獲得病理組織細(xì)胞學(xué)方法：B 超定位下用改良的Cope 針胸膜多點(diǎn)活檢獲取病理標(biāo)本確診13例,其中1次穿刺成功10例,2次穿刺成功3例(其中1例胸水找到間皮瘤細(xì)胞,再胸膜活檢確診);CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮切割槍(美國產(chǎn)MNl820型活檢針接BARD 活檢槍)胸膜或腫塊、結(jié)節(jié)活檢一次性成功獲取標(biāo)本確診7例,內(nèi)科胸腔鏡活檢獲取病理標(biāo)本確診3例。電子支氣管鏡替代胸腔鏡獲取標(biāo)本確診4例。所有組織活檢標(biāo)本在上海中山醫(yī)院病理科指導(dǎo)下再次組織化學(xué)標(biāo)記確診。免疫組化采用鏈球菌生物蛋白-過氧化酶(SP)法。27例MPM陽性表達(dá)率分別為 Calretinin 有 25例(92.6%),D2-40 有25例(92.6%),WT-1 有26例(96.3%),CK5/6 有21例(77.8%),TTF -1 有10例(37%),CEA 有3例(11.1%),MOC-31 無陽性病例。

1.3 治療與預(yù)后 27例中有16例確診后外出就診或自動(dòng)出院,其中外院行姑息性切除術(shù)5例。非手術(shù)治療患者中5例和術(shù)后3例行全身化療(采用培美曲塞聯(lián)合順鉑)。隨訪到的術(shù)后化療4例和非術(shù)后化療2例中位生存期13.4個(gè)月,2例至今仍存活,生存期超過22個(gè)月;余11例確診后僅對(duì)癥治療,部分予以胸腔積液引流后博萊霉素等藥物胸腔注入,胸水減少后出院,此11例中位生存期僅8.2個(gè)月。

2 討論

惡性胸膜間皮瘤起源于間皮細(xì)胞,是一種較少見的進(jìn)展性、致命性惡性腫瘤,一般與長期吸入石棉粉塵有關(guān),診斷與治療困難。浙江省余姚地區(qū)上世紀(jì)八十年代因廣泛加工石棉產(chǎn)品,現(xiàn)有較多石棉肺患者反復(fù)住院就診,其中部分患者出現(xiàn)異常胸膜增厚及不明原因胸腔積液,常被診斷為結(jié)核性胸膜炎等疾病。

2.1 臨床特點(diǎn) 27例主要臨床癥狀是胸痛、呼吸困難、咳嗽為主,與王平等[1]報(bào)道統(tǒng)計(jì)自1980～2004年 2219例MPM 患者主要癥狀為胸痛(79.6%)、咳嗽(61.4%)、氣促(43.5%)相一致,但胸痛常是晚期表現(xiàn),而呼吸困難和咳嗽癥狀常與石棉肺癥狀類似,故在出現(xiàn)胸痛和胸腔積液前常誤診。MPM 出現(xiàn)胸腔積液在27例中占77.8%,但報(bào)道極少有胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)間皮瘤細(xì)胞。本院胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查僅1例找到惡性間皮瘤細(xì)胞,提示胸膜間皮瘤診斷難以通過胸水檢查來早期篩查,與胸腔積液中脫落瘤細(xì)胞迅速變性,使胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查假陰性,同時(shí)也與反應(yīng)性間皮細(xì)胞難以鑒別有關(guān),然而劉夢海等[2]報(bào)道通過胸水涂片加沉積物切片及應(yīng)用特染、免疫組化有效提高了間皮瘤的診斷率,這也是本院病理科今后的研究方向之一。本組胸水癌胚抗原(CEA)均陰性,提示MPM 細(xì)胞不表達(dá)CEA,但如CEA 陽性,提示腺癌可能性大。影像學(xué)檢查對(duì)診斷MPM 有一定價(jià)值。因石棉肺均有胸膜斑和肺間質(zhì)性纖維化,但如果在胸膜斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)彌漫性胸膜增厚伴連續(xù)駝峰狀大結(jié)節(jié)胸膜增厚者,彌散性不規(guī)則、結(jié)節(jié)樣胸膜增厚、彌散性環(huán)形胸膜增厚和縱隔胸膜增厚,且胸膜增厚超過1cm 都應(yīng)高度懷疑石棉肺并發(fā)惡性胸膜間皮瘤,確診的27例中24例有上述CT 影像學(xué)特點(diǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,約90%的病例表現(xiàn)為單側(cè)彌漫性胸膜增厚,并傾向于單側(cè)侵犯,約60%發(fā)生于右側(cè),5%為雙側(cè)侵犯[3]。本組也以單側(cè)彌漫性胸膜增厚多見,右側(cè)多于左側(cè),雙側(cè)比較少,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。該病以男性多發(fā),而本地因?yàn)槭藜庸ふ叨酁榧彝D女故女性多發(fā)。

2.2 確診方式 該病最終確診仍需依靠病理細(xì)胞學(xué)。在不明原因的惡性胸腔積液病例中,通過胸腔鏡檢80%～90%可明確診斷[4],但在醫(yī)療條件有限的基層醫(yī)院中及患者醫(yī)療費(fèi)用問題,目前難以普及,經(jīng)皮胸膜活檢或經(jīng)皮肺活檢仍值得推薦。本組中有20例通過上述方法取得標(biāo)本并確診,支氣管鏡替代胸腔鏡以及通過內(nèi)科胸腔鏡獲取標(biāo)本只有7例。當(dāng)能獲取的標(biāo)本偏少,或上皮型常與胸膜轉(zhuǎn)移性腺瘤混淆、肉瘤型常與血管內(nèi)皮肉瘤、纖維肉瘤、肉瘤樣癌等難以鑒別時(shí)可采用免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行診斷,但迄今沒有單一的抗體對(duì)MPM 完全敏感或者特異,MPM 的鑒別診斷主要建立在幾組抗體的聯(lián)合診斷[5],本組病例均為上皮型MPM,均行免疫組化分析,27例中Calretinin、D2 -40、WT -1、CK5/6 高陽性表達(dá)率有利于確診MPM,這與有關(guān)報(bào)道一致[6-7]。D2-40 是近年來才商業(yè)化的抗M2a癌胚抗原的單克隆抗體,本結(jié)果顯示D2-40 在27例上皮型間皮瘤中的陽性表達(dá)率達(dá)92.6%,同時(shí)D2-40 在上皮型間皮瘤中的敏感性與Calretinin 相當(dāng),且最近國外有研究報(bào)道,D2-40 亦可用于間皮瘤與腺癌的鑒別診斷[8-10],這也提示檢測D2-40 在上皮型間皮瘤中也是較理想的標(biāo)記物。

2.3 治療進(jìn)展 該病預(yù)后極差,5年生存率為l%左右,平均存活時(shí)間不超過4～12個(gè)月[11],這與本組11例僅對(duì)癥或放棄治療隨訪結(jié)果一致。根治性胸膜肺切除術(shù)是MPM 治療首選;2004年2月美國FDA 已批準(zhǔn)培美曲塞/順鉑一線治療手術(shù)無法切除的MPM[12]。本組6例化療病例與11例放棄治療病例的中位生存期比較,術(shù)后化療及單純化療的患者中位生存期較對(duì)癥或放棄治療者明顯延長。

總之,本地區(qū)石棉肺患者出現(xiàn)難以解釋的胸痛、呼吸困難及不明原因的胸腔積液時(shí),需及時(shí)復(fù)查胸部CT,觀察有無異常胸膜增厚,出現(xiàn)胸水要及時(shí)檢查脫落細(xì)胞,及早通過胸腔鏡等方式獲取病理組織,同時(shí)聯(lián)檢Calretinin、D2-40、WT-1、CK5/6 四組免疫組織化學(xué)標(biāo)記抗體以確診。治療以手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療為主,以延長患者生存期。

[1]王平,梁志欣,陳良安.胸膜間皮瘤的診治與展望.中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2008,28(2)：90

[2]劉夢海,袁昌隆,梁忠泉.胸、腹水沉積物切片結(jié)合涂片診斷間皮瘤.診斷病理學(xué)雜志,2006,13(1)：66

[3]Ukihide Tateishi,Gregory W,Gladish,et al.Chest Wall Tumors：Radiologic Findings and Pathologic Correlation.Radiographics,2003,23：1477

[4]Management of malignant pieural effusions.American Thoracic Society.Am J Respir Crit Care Med,2000,162：1984

[5]Ordonez N G.Immunohistochemical diagnosis of epithelioid mesothelioma：an update.Arch Pathol.Lab Med,2005,129(11)：1407

[6] Foster M R,Johnson J E,Olson S J,et al.Immunohistochemical analysisi of nuclear versus cytoplasmic staining of WT-1 in malignant mesothelioma and primary pulmonary adenocarcinomas.ARCH Pathlo Lab Med,2001,125(10)：1316

[7]刑榮格,郭效忠,張欣,等.免疫組化聯(lián)合抗體在胸腹膜轉(zhuǎn)移性腺癌與上皮型惡性間皮瘤鑒別中的應(yīng)用.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(23)：3991

[8]Ordonez N G.D2-40 and podoplanin are highly specific and sensitive immunohistochemical markers of epithelioid malignant mesothelioma.Hum Pathol,2005,36(4)：372

[9]Anntte M M,Folker E F,Klaus M M.D2-40：A reliablr marker in the diagnosis of pleural mesothelioma.Pathobiology,2006,73(1)：53

[10]Chu A Y,Llizky L A,Pasha T L,et al.Utility of D2-40,a novel mesothelial marker,in the diagnosis of malignant mesothelioma.Mod Pathol,2005,18(1)：105

[11]Zellos L,Sugarbaker D J.Current surgical management of malignant pleural mesothelioma.Current Oncology Rep,2002,4：354

[12]Hazarika M,White R M,Johnson J R,et al.FDA drug approval summaries：pemetrexed(Alimta).Oncologist,2004,9：482