基于臨床思考中藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

呂仕超，張軍平

針對(duì)基礎(chǔ)與臨床研究的脫節(jié)，1992年Science雜志首先提出“從實(shí)驗(yàn)室到病床(bench to bedside，簡稱 B to B)”的概念[1]。1996 年 Lancet雜志第 1次出現(xiàn)了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這個(gè)新名詞，提出“B to B”是雙向的，即“從實(shí)驗(yàn)室到臨床和臨床到實(shí)驗(yàn)室”的過程，也就是“bench to bedside to bench，B to B to B”的過程[2-4]。所謂雙向，即將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)取得的成就應(yīng)用于臨床疾病的診斷、治療和預(yù)防中;針對(duì)來自臨床醫(yī)師的觀點(diǎn)和假設(shè)，設(shè)計(jì)基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)并加以檢測(cè)和驗(yàn)證，解決臨床問題[5]。目前，有關(guān)中藥的研究，多集中于物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制的研究，而對(duì)于臨床亟待解決的一些基本問題，缺乏有效的關(guān)注。本文基于臨床，思考中藥應(yīng)用過程需要解決的問題，以期能加強(qiáng)、加快中藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。

1 中藥不同劑型的療效

合理選擇劑型是提高臨床療效的關(guān)鍵因素，李東恒在《用藥法象》中曾指出:“大抵湯者蕩也，去大病用之;散者散也，去急病用之;丸者緩也，不能速去之，其用藥之舒緩，而治之意也?！边@為臨床合理選擇劑型提供了依據(jù)及參考。但中藥不同劑型療效的差異，臨床如何選擇，尚需科學(xué)的支撐。

1.1 湯劑 湯劑是臨床運(yùn)用最為廣泛的一種劑型，具有吸收快、顯效快的特點(diǎn)，而且方藥的組成及用法用量可以根據(jù)病情輕重緩急加減變化，能全面靈活地照顧到每一個(gè)患者或各種病證的特殊性，更好地體現(xiàn)因人、因時(shí)、因地辨證論治，隨證加減的內(nèi)涵。此外，通過配伍，能達(dá)到增效減毒的目的，且可滿足先煎、后下等特殊煎煮要求。然而湯劑的療效，與中藥質(zhì)量、炮制方法及煎服方法等密切相關(guān)，其制備過程是多種藥物成分進(jìn)行理化反應(yīng)的復(fù)雜過程，如何確保有效成分的煎出，尚缺乏客觀、準(zhǔn)確的檢測(cè)方法和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。湯劑煎煮耗時(shí)較長、攜帶不便、藥材利用率低、非水溶性成分難以煎出，且煎煮時(shí)間與方法對(duì)湯劑的療效都有不同程度的影響，因此難以滿足急癥救治以及新的制藥理念的需求。

1.2 免煎顆粒劑 免煎顆粒劑具有運(yùn)用靈活、攜帶方便、質(zhì)量可控、不需煎煮等優(yōu)點(diǎn)。需要指出的是:單味中藥免煎顆粒不等于中藥飲片，中藥免煎顆粒劑不等于中藥湯劑，湯劑的藥效不是各組成單味藥的相加。24種中藥水煎劑與免煎顆粒劑對(duì)56株臨床分離的金黃色葡萄球菌的體外抑菌效果顯示，水煎劑抑菌效果比相應(yīng)的免煎顆粒劑好，這可能與其制備工藝有關(guān)[6]。顆粒劑代替飲片入藥提高了藥材的利用率，免煎顆粒劑比中藥水煎劑牡丹皮中丹皮酚的含量要高出2倍以上，但其忽略了混煎與單煎的區(qū)別，臨床觀察復(fù)方飲片混煎(有效率75.4%)的效果要好于免煎顆粒(有效率52.6%)[7]。此外，中藥有七情的用藥理論指導(dǎo)，藥物之間可起到相生、相克的作用。在使用山豆根飲片組方時(shí)未發(fā)生過不良反應(yīng)，但在使用山豆根免煎顆粒組方時(shí)，發(fā)生惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)的病例為30.4%(7/23)，這可能與復(fù)方水煎過程中發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)有關(guān);如生脈散合煎后其5-羥甲基-2-糠醛的含量較五味子單煎增加3～4倍[8-9]。免煎顆粒劑的運(yùn)用，為臨床增加了新的劑型選擇，方便了患者。但中藥復(fù)方化學(xué)成分不等于復(fù)方中各藥物化學(xué)成分之和，復(fù)方的有效成分并非組成該方單味藥有效成分的簡單相加，湯劑的藥效也并不是各組成單味藥的藥效相加。

1.3 丸劑 丸劑具有緩慢釋放、藥效持久的特點(diǎn)，是天然的緩釋制劑。但丸劑的溶出度直接影響藥物在體內(nèi)的生物利用度，對(duì)臨床療效有著重要影響。影響丸劑溶出的因素主要為有效成分性質(zhì)、粉料細(xì)度、藥料性質(zhì)、泛丸速度、丸粒大小、干燥方法、包衣等[10]。此外，由于丸劑的有效成分不明確，使得丸劑的生物有效性研究較少，造成丸劑質(zhì)量及臨床療效不穩(wěn)定。自1998年復(fù)方丹參滴丸通過美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)臨床研究用藥申請(qǐng)后，滴丸劑的研究倍受矚目，其產(chǎn)生與發(fā)展是和科學(xué)技術(shù)進(jìn)步密不可分的。滴丸劑是在中藥蜜丸與水丸的基礎(chǔ)上利用固體分散技術(shù)制成的，改變了傳統(tǒng)劑型“粗、大、黑”的面貌，具有提高藥物溶出速率及生物利用度、增強(qiáng)藥物療效、增加藥物穩(wěn)定性、提高難溶性藥物溶解度、降低藥物不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[11]。

1.4 散劑 在無湯劑的煎煮過程中許多易揮發(fā)、加熱分解的有效成分得以保留，無需考慮質(zhì)地堅(jiān)硬者先煎、氣味芳香者后下的煎煮流程，簡單方便。有些如胃炎、胃及十二指腸潰瘍、慢性腸炎等胃腸疾病，由于服用散劑可直接黏附于病變部位，有利于藥物被吸收而提高療效;如運(yùn)用白及散劑治療57例上消化道出血患者，用凝血酶作對(duì)照，其止血效果與凝血酶相似，而止血時(shí)間快于凝血酶，且對(duì)全身凝血功能無影響[12]。相同的方藥制成散劑和湯劑，如銀翹散與銀翹湯、五苓散與五苓湯等，其有效成分是不一樣的，療效也有所不同，但究竟存在何種差異，臨床則少有研究。有效成分不溶或難溶于水，或不耐高溫，或劇毒不易掌握用量，或者貴重細(xì)料藥物適宜于制成散劑。此外，蟲類藥制成散劑服用，可避免高溫水煮對(duì)某些有治療作用蛋白的破壞，增加其作用力度，提高療效，如通心絡(luò)膠囊。

1.5 煎膏劑 煎膏劑是藥材用水煎煮，去渣濃縮后加煉蜜或糖制成的半固體制劑，又稱膏滋。膏滋在防治慢性病、增強(qiáng)免疫力、延年益壽、保健方面具有重要作用，可充分發(fā)揮中醫(yī)藥防病治病的優(yōu)勢(shì)。如予煎膏劑治療支氣管哮喘，可減少哮喘的發(fā)作頻率，控制發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度[13]。膏滋的質(zhì)量受諸多因素的影響，包括生產(chǎn)工藝、設(shè)備條件、中間體的相對(duì)體積質(zhì)量控制及糖量限度等。由于膏滋含糖量較高，限制了其廣泛的應(yīng)用，故應(yīng)尋找更加理想的賦形劑、矯味劑取而代之，使這種古老劑型在防病治病中發(fā)揮更大的作用。

1.6 注射液 中藥注射液是中成藥的一類，其多采用“依證隨方確認(rèn)提取有效成分”的配伍理念，臨床運(yùn)用也應(yīng)遵循辨證論治的用藥原則。治療急癥的有效良方安宮牛黃丸，對(duì)于神昏譫語、牙關(guān)禁閉、不省人事的腦卒中患者，不利于急救，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)將其精制成醒腦靜注射液，能發(fā)揮原方的藥效，并可達(dá)到速效的目的。中藥注射液在病毒性疾病、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病方面具有較好的優(yōu)勢(shì)，且價(jià)格相對(duì)較低。近年來，隨著中藥注射液應(yīng)用越來越廣泛，其不良反應(yīng)也頻頻發(fā)生，從“魚腥草事件”到“刺五加事件”，再到最近的“茵梔黃事件”，以致其安全性遭到了質(zhì)疑，甚至有人認(rèn)為應(yīng)將之列為高風(fēng)險(xiǎn)藥物。分析不良反應(yīng)發(fā)生原因，與用藥不規(guī)范、超劑量使用、誤用、不合理聯(lián)合使用、滴注速度過快、制劑不純等有關(guān)[14]。其次，中藥注射液成分復(fù)雜，很多成分尚未經(jīng)過嚴(yán)格的藥理學(xué)、毒理學(xué)評(píng)價(jià)，將其直接注射到靜脈，易引起不良反應(yīng)。故需改進(jìn)中藥注射液的生產(chǎn)工藝，提高藥物純度和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并進(jìn)行臨床安全性再評(píng)價(jià)，為安全用藥打好基礎(chǔ)。

2 制備方法對(duì)湯劑質(zhì)量的影響

清·徐靈胎在《醫(yī)學(xué)源流論》中曰:“煎藥之法最宜深究，藥之效與不效全在乎此?！敝兴幍募逯?，不僅是有效成分的溶出過程，還是藥物中各種成分進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的過程。因此，方雖對(duì)證，而煎煮方法不切藥性之理，則難以取效。傳統(tǒng)煎藥方法操作繁瑣，制備工藝常不一致，造成湯劑有效成分含量差別很大，療效不穩(wěn)定。隨著科技的進(jìn)步，煎藥機(jī)的出現(xiàn)，改變了湯劑制備的現(xiàn)狀。

2.1 不同煎法方法對(duì)藥物的影響 煎藥機(jī)與傳統(tǒng)煎法對(duì)先煎、后下、一般中藥(石決明、瓦楞子，肉桂、徐長卿，生地、葛根、虎杖、黨參、黃芪、淮山藥、秦皮、麻黃、白芍)的煎藥效果比較，顯示礦物類、貝殼類中藥因其質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，在高溫且有一定壓力的情況下比較容易煎出;一般成分如芍藥苷、秦皮甲素、黃芪甲苷、麻黃堿等，機(jī)器煎比傳統(tǒng)煎含量略高;后下中藥中主要含揮發(fā)性成分，因煎藥機(jī)是在密閉的狀態(tài)下煎煮，不易揮發(fā)，所以有效成分含量高[15]。以上實(shí)驗(yàn)僅選取了中藥中的某幾味，而且僅對(duì)單味中藥進(jìn)行了兩種煎法的比較，在復(fù)方中不同煎法共煎發(fā)生的反應(yīng)、產(chǎn)生的新物質(zhì)、對(duì)其他中藥的質(zhì)量影響等尚有待進(jìn)一步研究。

2.2 溫度、壓力對(duì)有效成分的影響 傳統(tǒng)煎法，一般是在常壓狀態(tài)下先用武火加熱，待沸騰后再用文火加熱，煎煮溫度沒有過多涉及。煎藥機(jī)，既有常壓的，也有加壓的，溫度要求也有所不同。常壓和高壓方法制備生脈湯、八珍湯、逍遙湯，其所含成分基本一致，但芍藥苷的含量高壓煎煮法比常壓煎煮法高[16]。浸泡時(shí)間、煎煮時(shí)間、煎煮溫度、煎煮壓力4個(gè)不同煎煮條件對(duì)砂仁揮發(fā)油含量影響的研究顯示，煎藥機(jī)制備含砂仁揮發(fā)油的湯劑時(shí)的最佳條件是將砂仁浸泡20 min，然后在正常大氣壓及105℃下煎煮15 min[17]。就飲片煎煮而言，不同煎藥方法對(duì)中藥煎藥質(zhì)量的影響，各方法的指標(biāo)數(shù)據(jù)的大小次序?yàn)?壓力機(jī)單煎＞砂鍋兩煎＞常壓機(jī)單煎。但當(dāng)煎藥機(jī)高溫大于100℃、高壓大于0.1 MPa時(shí)，會(huì)破壞或降低某些有效成分，如大黃、番瀉葉、牽牛子的瀉下成分，鉤藤的降壓成分，促消化藥中的酶，以及揮發(fā)性成分中一些不穩(wěn)定成分等[18]。

2.3 不同制備方法比較 按相同加水量、沸騰后提取時(shí)間、煎煮次數(shù)對(duì)黃芩、金銀花、黃柏、苦參、肉桂進(jìn)行提取，以標(biāo)志性成分作為定量指標(biāo)，結(jié)果在相同時(shí)間內(nèi)，煎藥機(jī)煎煮中藥成分溶出率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)砂鍋[19]。比較煎藥機(jī)和傳統(tǒng)煎法對(duì)知母、黃芪、陳皮、山楂、甘草、麥冬、柴胡、桔梗、黨參、川芎、麻黃、生地黃、茯苓、靈芝、女貞子、木香、鱉甲、續(xù)斷、木防己19種具有代表性中藥的煎出率，結(jié)果煎藥機(jī)煎出的提取液中總黃酮、多糖、總皂苷、總生物堿、揮發(fā)油含量及得膏率比傳統(tǒng)煎藥方法更高[20]。煎藥機(jī)對(duì)復(fù)方的煎煮效果顯示，煎藥機(jī)煎煮的生化湯、黃連解毒湯中浸出物含量高于傳統(tǒng)煎法[21-22]。湯劑制備現(xiàn)代化是歷史發(fā)展的必然需求，煎藥機(jī)是其一大進(jìn)步，但仍存在一些問題。如:藥材內(nèi)外溶液的濃度達(dá)到平衡時(shí)，因滲透壓平衡，有效成分不再溶出，因此二煎是否必要;不同壓力、不同溫度、不同時(shí)間、不同藥物得膏率及有效成分的比較;先煎、后下等特殊煎法的藥物單煎、共煎對(duì)湯劑質(zhì)量的影響;不同制備方法所得的藥液質(zhì)量的臨床療效驗(yàn)證等。

3 中藥量-時(shí)-效關(guān)系

清·徐大椿曰:“用藥如用兵。”臨證處方，需縝密思考，抓住疾病的主要矛盾，綜合多方面因素辨證施治，合理組方，以使配伍嚴(yán)謹(jǐn)，藥量合適，安全有效。

3.1 劑量——中藥配伍的基礎(chǔ) 日本學(xué)者有“漢方不傳之秘在劑量上”之說。在辨證論治原則的指導(dǎo)下，劑量增加或減少不僅可改變方劑功效，也可使臨床療效發(fā)生變化，這在仲景方中體現(xiàn)得淋漓盡致。如小承氣湯、厚樸三物湯和厚樸大黃湯3個(gè)方子同用厚樸、大黃、枳實(shí)3種藥物，因各藥在方中劑量不同而方名不同，作用也不同，主治亦有差別。研究顯示，小承氣湯瀉下作用較強(qiáng)，厚樸三物湯理氣效果較好，厚樸大黃湯止咳化痰作用明顯[23]。再如桂枝湯、桂枝加桂湯、桂枝加芍藥湯，均為改變單味藥的劑量而使方劑的功效改變。研究顯示，不同劑量的黃芪對(duì)補(bǔ)陽還五湯中的芍藥苷、阿魏酸含量影響很大(P＜0.05)，為黃芪的合理應(yīng)用提供了參考[24]。戊己丸經(jīng)豚鼠離體腸管實(shí)驗(yàn)證實(shí)增加白芍用量可縮短藥物起效時(shí)間，為臨床應(yīng)用大量白芍“緩急止痛”提供了依據(jù)[25]。而通過高架十字迷宮模型顯示，酸棗仁湯從小劑量開始其抗焦慮作用逐漸增強(qiáng)，但達(dá)到一定劑量后，抗焦慮效應(yīng)不再隨給藥劑量的增加而增加，這與一般化學(xué)藥物所遵循的量效關(guān)系規(guī)律不同[26]。

3.2 配比——中藥配伍的核心 藥物劑量的大小及配比是處方成敗的關(guān)鍵所在。影響中藥量效關(guān)系主要因素有:①正確的藥用劑量決定著療效的成敗;②方劑中藥物劑量比例對(duì)療效有直接影響;③方劑中藥物之間的劑量比例變化直接影響處方的治療方向;④藥物生物活性的高低直接影響藥物的劑量大小;⑤中藥的雙向作用指導(dǎo)著藥物劑量的大小[27]。配比是中藥配伍的核心，通過配比可達(dá)到不同的功效，如枳術(shù)湯，枳術(shù)比例為2∶1，功效行氣消痞，重在祛實(shí)兼補(bǔ)虛;枳術(shù)丸，枳術(shù)比例為1∶2，功效健脾消痞，重在補(bǔ)虛。黃連、吳茱萸按6∶1組成左金丸，具有清瀉肝火，降逆止嘔之功效，主治肝火犯胃證;而黃連、吳茱萸按1∶6比例則組成治療脾胃虛寒、嘔逆不食的反左金丸，變清熱劑為溫陽劑。藥物相同，配比相反，功效則異。合理的配比可達(dá)到事半功倍的效果。不同配比的當(dāng)歸補(bǔ)血湯(黃芪∶當(dāng)歸定為5∶1、1∶1和1∶5)治療肝纖維化大鼠顯示，3 種配比均有效，但以經(jīng)典配比(5∶1)效果最佳[28]。白術(shù)、茯苓及白術(shù)茯苓湯不同配比對(duì)血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)的實(shí)驗(yàn)顯示，白術(shù)茯苓湯1∶1組下調(diào)脾氣虛大鼠VIP含量優(yōu)于單味藥，表明中藥配伍運(yùn)用的必要性和科學(xué)性;白術(shù)茯苓湯不同配比對(duì)VIP或下調(diào)或升高，表明不同配比對(duì)方劑功效的影響不僅是量變，甚至是質(zhì)變[29]。但是，等比不一定等效。

3.2 時(shí)效關(guān)系 近年來，人們對(duì)藥物的起效時(shí)間、藥效維持時(shí)間及藥效消失時(shí)間做了進(jìn)一步的研究。如鄧氏通冠膠囊對(duì)改善心肌缺血的時(shí)效關(guān)系顯示，小鼠用藥的最佳劑量和最佳給藥時(shí)間分別是0.5 g/kg和灌胃3 d，增大劑量和延長用藥時(shí)間并未進(jìn)一步提高療效[30]。不同時(shí)效(不同灌藥時(shí)程和不同采血時(shí)間的含藥血清藥效)和量效(不同血清添加量的含藥血清藥效)關(guān)系研究表明，最佳采血時(shí)間與血藥達(dá)峰濃度密切相關(guān)。如采取每日灌藥2次，連續(xù)10 d的給藥方法制備含藥血清，發(fā)現(xiàn)中藥組末次給藥后1 h對(duì)海馬神經(jīng)元生長促進(jìn)作用最明顯[31]。大補(bǔ)陰丸含藥血清對(duì)自身免疫病模型小鼠T、B淋巴細(xì)胞活性影響的時(shí)效關(guān)系研究顯示，大補(bǔ)陰丸在1～1.5 h時(shí)相含藥血清可明顯抑制自身免疫病小鼠的T、B淋巴細(xì)胞增殖活性，降低其體內(nèi)異常升高的ds-DNA、ss-DNA抗體水平和脾指數(shù)，改善其因自身免疫反應(yīng)所致的肝腎病理損害[32]。玉屏風(fēng)散含藥血清對(duì)胸腺細(xì)胞凋亡的時(shí)效關(guān)系顯示，玉屏風(fēng)散在60～120 min時(shí)相含藥血清具有明顯抑制胸腺細(xì)胞凋亡的作用(P＜0.01)，60 min時(shí)相含藥血清的抑制作用最強(qiáng)，為達(dá)峰時(shí)相[33]。觀察中藥作用隨時(shí)間變化的發(fā)生、發(fā)展、衰減能夠?yàn)榕R床應(yīng)用藥物選擇最佳時(shí)機(jī)及療程長短提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但臨床上對(duì)患者究竟應(yīng)采用多大的劑量、多長的療程最好，且不良反應(yīng)最少，尚需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究。

療效不穩(wěn)定制約著中醫(yī)藥的發(fā)展，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、有效成分不確定是其核心原因，而臨床用藥不辨證，也是中藥療效不穩(wěn)定、不良反應(yīng)頻現(xiàn)的關(guān)鍵原因。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一種新理念，其旨在基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)療之間實(shí)現(xiàn)雙向轉(zhuǎn)化通道，促使基礎(chǔ)研究成果向?qū)嶋H醫(yī)學(xué)應(yīng)用的快速轉(zhuǎn)化。對(duì)于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念，其實(shí)早在中醫(yī)學(xué)產(chǎn)生的時(shí)候，就蘊(yùn)含著轉(zhuǎn)化的思維。中醫(yī)學(xué)擁有獨(dú)特的醫(yī)學(xué)體系和豐富的醫(yī)藥資源，通過借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理念、方法與技術(shù)，開展中藥轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，促進(jìn)中醫(yī)藥發(fā)展，從而為人類健康作出更大貢獻(xiàn)。

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