彌漫性特發(fā)性骨質增生癥（DISH）

李文菁 趙宇

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730）

彌漫性特發(fā)性骨質增生癥（diffuse idiopathic skeletal hyperostosis,DISH），60余年前由Forestier和Rotes-Querol首次詳細報告，又稱Forestier病[1]。DISH在臨床上并不少見，好發(fā)于中老年人，以軟組織（主要為韌帶、肌腱附著點）部位的鈣化和骨化為特征，最常累及脊柱。病因不明，進展緩慢，在臨床上常與強直性脊柱炎相混淆，也易被歸為退行性骨關節(jié)病的范疇。本文從病因、發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷及治療等方面對DISH進行綜述，以供臨床醫(yī)師參考。

1 病因

目前DISH的病因尚不明確，并且存在很多爭論，可能與遺傳、代謝、內分泌、解剖結構、環(huán)境、藥物、營養(yǎng)以及毒素等多種因素存在一定的相關性。

遺傳因素方面，有證據(jù)表明HLA-B8的單體型（決定不同抗原的基因序列）同糖尿病患者的DISH發(fā)生有很大關聯(lián)[2]。Tsukahara等[3]發(fā)現(xiàn)COL6A1基因是日本人DISH發(fā)生的敏感基因，是人體骨質增生及脊柱韌帶異位骨化發(fā)生的原因之一。

代謝因素方面，多種代謝疾病或代謝綜合征，例如糖尿病、高胰島素血癥、血脂異常、甲狀旁腺亢進、高尿酸血癥、Paget病等，被認為能夠對骨細胞生長/活性產(chǎn)生影響，引起新生骨質沉積，最終導致DISH這一彌漫性系統(tǒng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展[4-6]。

環(huán)境因素方面，主要包括自然環(huán)境及社會環(huán)境。空氣、飲用水中的氟化物能夠對DISH的發(fā)展產(chǎn)生影響。人體通過空氣、飲水攝入的氟化物，經(jīng)過吸收，在骨組織中沉積。骨皮質增厚，X線上可見明顯的韌帶鈣化、韌帶及骨連接部位骨贅形成，跟骨、肘部、小腿骨間膜周圍骨贅形成。工作相關的骨骼肌勞損導致韌帶、肌腱附著點處反復出現(xiàn)微創(chuàng)傷，局部形成慢性炎性環(huán)境。局部炎性介質的釋放使血管舒張，導致軟組織結構形成反復損傷的惡性循環(huán)。

DKK-1是成骨細胞增殖的抑制劑，血清低水平DKK-1與新骨形成密切相關。Senolt等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血清總DKK-1水平是DISH患者脊柱受累的嚴重程度的獨立影響因素，而血清功能性DKK-1對DISH的影響則不明顯，因此他們認為DKK-1在DISH患者成骨過程中起到重要的作用。

綜上，由于DISH是以軟組織鈣化、骨化為特征的系統(tǒng)性疾病，因此任何影響骨形成的因素都可能對DISH的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。

2 發(fā)病率

DISH的發(fā)病率與性別、年齡、人種、種族、文化等很多因素有關。

年齡是影響DISH發(fā)病率的重要因素之一。DISH患者多于50歲左右發(fā)病[5,8],發(fā)生率隨年齡的增長而增加[9]。Weinfeld等[10]對1363例患者的胸片進行回顧性分析，結果表明DISH發(fā)病率在男性患者中，50歲以上為25%，70歲以上為35%，80歲以上為28%；在女性患者中，50歲以上為15%，80歲以上發(fā)病率為26%。在Holton等[9]的研究中，65～69、70～74、75～79、≥80歲的年齡段，DISH的發(fā)病率分別為30%、39%、48%、56%?？梢奃ISH的發(fā)病率隨年齡的增長呈現(xiàn)上升趨勢。

性別是DISH發(fā)病率的一個頗具爭議的影響因素。Sarzi-Puttini等[11]報道DISH在男性和女性中發(fā)病率之比為2∶1。不少學者也得出相同或相似的結論[12]。然而與此同時，也有很多與之結論相反的研究，有研究者認為不同性別DISH的發(fā)病率并無明顯差別[6]。

3 臨床表現(xiàn)

脊柱及外周關節(jié)活動度減低、吞咽困難、神經(jīng)壓迫癥狀是DISH的三大主要臨床癥狀[1,8,13,14]。

3. 1 脊柱表現(xiàn)

DISH以脊柱病變最為多見，在脊柱中又以胸椎最為好發(fā)（40%～80%），其次為頸椎、腰椎[11,15]。DISH累及脊柱主要表現(xiàn)為前縱韌帶、黃韌帶、后縱韌帶等椎旁部位的鈣化和骨化[8]。DISH對脊柱韌帶的影響有一定的規(guī)律：在頸椎，后縱韌帶較常受累；在胸椎，前縱韌帶最常受累，并且右側較左側多見；在腰椎，黃韌帶最常受累[11,16]。

DISH累及脊柱在臨床上可有以下表現(xiàn)：寰樞椎半脫位；腰背疼痛、僵直；吞咽困難；呼吸困難、聲嘶；食管梗阻；韌帶多節(jié)段波浪形骨化可增加脊柱剛性，導致骨質增生、骨量減少；繼發(fā)性椎管狹窄導致缺血性脊髓損傷；四肢癱瘓等[2,11]。

Mader等學者[5]認為腰背痛與DISH呈正相關。最近Holton等提出了截然不同的結論，他們對65歲以上人群進行研究，發(fā)現(xiàn)DISH患者腰背部疼痛的程度及疼痛頻率要低于非DISH患者[9]，并且指出用于診斷DISH的椎體水平（即連續(xù)3個椎間隙受累）越偏下，DISH累及的椎體水平的數(shù)目越多。也就是說DISH的嚴重程度與DISH的發(fā)生位置密切相關。

3. 2 外周關節(jié)表現(xiàn)

Resnick和Niwayama在1976年首先報道了DISH的外周關節(jié)受累表現(xiàn)[17]。

DISH外周關節(jié)受累有以下特點[17]：①受累關節(jié)通常無原發(fā)性骨關節(jié)炎；②骨肥厚改變的嚴重程度較原發(fā)性骨關節(jié)炎嚴重；③關節(jié)周圍鄰近部位的肌腱、韌帶附著點處病變嚴重；④鈣化/骨化部位位于肌腱/韌帶附著點而非關節(jié)部位。

Resnick等[18]通過長期的研究發(fā)現(xiàn)，DISH的臨床及影像學異常表現(xiàn)的部位與典型骨關節(jié)炎的好發(fā)部位不同，包括肘關節(jié)、腕關節(jié)、踝關節(jié)以及肩關節(jié)。

DISH外周關節(jié)骨肥厚改變，對關節(jié)比鄰結構產(chǎn)生影響，并使關節(jié)活動度減低[19]。外周肌腱端病（常表現(xiàn)為骨化），在DISH患者中很常見。通常病變較大、質地勻稱、皮質清楚，好發(fā)于脛骨棘、足跟、髕骨及鷹嘴部位[19]。骨盆部位的肌腱端病尤要引起注意。有研究表明骶結節(jié)韌帶、髂腰韌帶、骶髂關節(jié)上部韌帶及髂腰肌在小轉子部位的插入點部位的骨化對于DISH有高度特異性[20]。

需要注意的是，有些情況下影像學表現(xiàn)與臨床癥狀可能存在較大差異[21]。大多數(shù)情況下肩部疼痛與肩部骨肥厚的程度相關[22]。而Beyeler等[23]發(fā)現(xiàn)DISH患者肘關節(jié)受累程度與局部疼痛的關系并不密切。

關于DISH的脊柱受累及外周關節(jié)受累，目前大多數(shù)研究僅僅注重于其影像學表現(xiàn)，而DISH的影像學表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)之間的關系尚需引起廣大研究者的進一步關注。

4 診斷

目前，DISH的診斷主要基于影像學評估。主要有以下三種診斷標準。

診斷標準一[17]：①至少有連續(xù)4個椎體的前外側緣鈣化或骨化；②椎間隙高度正常，無明顯椎間盤退變；③無小關節(jié)僵硬，無骶髂關節(jié)侵蝕、硬化或融合；④廣泛前縱韌帶骨化。

診斷標準二[24]：①下胸椎連續(xù)3個椎體前外側緣骨化或鈣化；②無骶髂關節(jié)侵蝕或僵硬；③伴有骶髂關節(jié)周圍韌帶骨化或髂腰韌帶骨化；④受累脊椎的椎間隙高度正常，無小關節(jié)僵硬。

診斷標準三[25]：①確診標準：至少連續(xù)4個椎體前外側緣前縱韌帶連續(xù)性骨化（伴或不伴關節(jié)僵硬），主要發(fā)生于胸腰椎；椎間隙高度正常；無小關節(jié)僵直。②疑診標準：2個椎體前外側緣骨化并伴有雙側髕骨表面簇狀增生、跟骨骨刺形成、鷹嘴部簇狀增生。

第一、二種診斷標準的缺點在于排除了合并的任何退行性椎間盤疾病存在的可能，而在老年患者中不可避免的總有或輕或重的退行性椎間盤病變，因此第一、二種診斷標準過于絕對，存在一定的漏診率；并且前兩種診斷標準不包含對脊柱外關節(jié)病變的評估。而脊柱外關節(jié)的病變在第三種診斷標準中得到了體現(xiàn)。診斷標準不同，對于DISH的發(fā)病率的評估也便不盡相同，尚需進一步研究確定更為準確、全面、統(tǒng)一的DISH診斷標準。

1998年，Mata等[26]基于Resnick診斷標準提出了一套對DISH進行評估的記分系統(tǒng)，應用類別變量和連續(xù)變量，涵蓋了對DISH患者脊柱以及外周關節(jié)的受累情況的評估。脊柱評估（根據(jù)頸、胸椎側位X線片和腰椎正側位X線片）：將每個節(jié)段劃分為4類（類別變量）：無骨化、骨化不伴骨橋形成、骨化伴椎間隙不連續(xù)骨橋形成、骨化伴椎間隙連續(xù)骨橋形成。測量每個椎體上、下終板間骨化塊的大小作為連續(xù)變量。外周關節(jié)評估方面，主要觀察特定解剖部位的重要肌腱、韌帶附著部位有無骨贅形成。這些特定的解剖部位包括：肩部（肱骨大結節(jié)，肩鎖關節(jié)、喙鎖韌帶附著點、關節(jié)盂）、肘部（鷹嘴）、髖部（大轉子、小轉子、髖臼上下緣）、膝部（髕骨上下緣、脛骨粗隆、交叉韌帶附著點）、踝部（跟腱附著點、距骨背側、跟骨跖面）。而關于髂骨和坐骨的評估，主要觀察骨盆前后位像上受累髂嵴長度占髂嵴總長度的比例。

5 鑒別診斷

5. 1 強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis,AS）

AS和DISH均為具體病因不明的復雜性疾病，均可發(fā)生中軸骨的骨質增生和關節(jié)僵硬[17,27]。AS發(fā)病率較低的慢性炎癥性疾病，患者起病較早，多發(fā)生于青春期晚期或成年早期，表現(xiàn)為脊柱慢性炎癥性疼痛、脊柱強直、脊柱運動度減低，后期表現(xiàn)為姿勢異常[28-30]。而DISH發(fā)病率較高，好發(fā)于中老年人，腰背痛不明顯，脊柱活動度在一定程度上受限[28-30]。實驗室檢查，AS患者HLA-B27陽性率高達95%，疾病活動期多有血沉增快、C反應蛋白增高等炎性改變[31]；而DISH患者HLA-B27陽性率一般小于10%[32]。影像學表現(xiàn)，AS脊柱受累的特點表現(xiàn)為脊柱呈竹節(jié)樣或方椎樣改變、Romanus病變、韌帶骨化、椎間盤炎、小關節(jié)硬化以及骶髂關節(jié)炎；DISH影像學上表現(xiàn)為韌帶骨化厚而濃密，外緣呈波浪形，多以前縱韌帶骨化為著，小關節(jié)和骶髂關節(jié)正常[29]。由于DISH患者可出現(xiàn)骶髂關節(jié)骨橋形成，因而通過X線鑒別DISH和AS并非良好選擇。CT能很好地顯示骶髂關節(jié)間隙及軟組織鈣化所致關節(jié)囊部位的骨橋，因而成為鑒別AS與DISH的有效方式[29]。DISH和AS患者受到輕微外力均易出現(xiàn)脊柱骨折，但二者脊柱骨折的發(fā)生部位卻不盡相同，DISH患者脊柱骨折線多經(jīng)椎體，而AS患者脊柱骨折線常常發(fā)生在椎間盤水平[33]。

5. 2 骨關節(jié)炎（osteoarthritis,OA）

脊柱受累方面，通常OA主要累及部位為頸椎和腰椎的下段，并伴有受累椎間隙變窄、椎間盤退行性變，無廣泛前縱韌帶鈣化。而DISH患者脊柱病變節(jié)段主要位于胸椎，受累椎間隙高度不變，無明顯椎間盤退變，通常伴有廣泛的前縱韌帶鈣化。外周關節(jié)受累方面，OA主要病變在軟骨，因而主要受累部位在負重關節(jié)，如膝關節(jié)、髖關節(jié)等；DISH外周關節(jié)受累常見部位為髖關節(jié)、掌指關節(jié)、肘關節(jié)、肩關節(jié)等非負重關節(jié)，且關節(jié)周圍的骨質增生不會進入關節(jié)內[18,19]。

6 治療

大多數(shù)DISH患者臨床表現(xiàn)不明顯，因而并未接受特殊治療。DISH的病因并不清楚，因此目前的治療方法都是經(jīng)驗性的。

治療目的[8,34]：①緩解疼痛及關節(jié)僵直癥狀；②預防、減緩DISH的進展；③治療相關代謝性疾病；④預防自發(fā)性、繼發(fā)性并發(fā)癥。

治療方法：①一般治療[34,35]：體育鍛煉，減肥，低碳水化合物及飽和脂肪酸飲食，避免跌倒外傷，避免誤吸。②對癥治療[8,34]：局部熱療，保護肌腱端部（可用棉墊及繃帶），口服鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥，局部封閉治療；局部注射麻醉劑/糖皮質激素；脊柱按摩、針灸等。③糾正代謝異常[4,34]：控制高血糖癥和（或）高胰島素血癥（雙胍類藥物效果佳）；控制高尿酸血癥；控制高血壓（血管緊張素轉換酶抑制、鈣離子通道拮抗劑、α受體阻滯劑）等。④防治并發(fā)癥[34,36,37]：警惕患者行氣管插管術或上消化道內鏡檢查誘發(fā)的脊柱骨折；預防骨科術后異位骨化的發(fā)生（維生素K抑制劑、非甾體抗炎藥、局部放療）；DISH患者因骨質增生引起明顯壓迫癥狀者，應積極采取手術治療。⑤治療脊柱外傷后骨折[13,30,36]：對于DISH患者發(fā)生頸部外傷者，應在常規(guī)X線攝片的基礎上加拍頸椎CT或MRI以除外頸椎骨折。對于穩(wěn)定性、無神經(jīng)癥狀的頸椎骨折，可以采用Halo Vest架固定；由于DISH患者椎體周圍韌帶異常，慎做牽引治療以免加重神經(jīng)癥狀；對于不穩(wěn)定性骨折須行手術治療。骨折內固定入路的選擇需充分考慮到骨折的類型、骨折的部位、神經(jīng)癥狀的有無及嚴重程度、骨質疏松的程度。由于前路手術可能面臨正常解剖標志消失、中線結構被骨化塊取代、術中可能進一步損傷已受骨化塊壓迫的氣管和食管等一系列難題，因而前路手術與后路手術相比安全性較差。

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