紫外光/核黃素角膜交聯(lián)術(shù)后角膜上皮下霧狀混濁的研究進(jìn)展

龐 旭，彭秀軍

圓錐角膜是主要角膜致盲疾病之一，目前應(yīng)用的治療措施均有其局限性，其中21%的圓錐角膜患者需行角膜移植［1］。相對(duì)于西方國家而言，我國一直存在角膜供體短缺的難題，許多需要角膜移植的患者由于難以得到供體角膜而致盲，因此探求取代角膜移植手術(shù)治療圓錐角膜等角膜擴(kuò)張疾病的非手術(shù)療法一直是眼科領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)課題。紫外光/核黃素角膜交聯(lián)術(shù)(corneal collagen cross-linking，CCL)是近年來應(yīng)用于臨床的角膜成形技術(shù)，基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用證明角膜交聯(lián)手術(shù)穩(wěn)定性好，預(yù)測性強(qiáng)，是一種安全有效的屈光性手術(shù)方法，有望成為替代角膜移植的非手術(shù)療法。然而，隨著角膜交聯(lián)應(yīng)用的日益廣泛，學(xué)者發(fā)現(xiàn)該手術(shù)術(shù)后仍然存在一些難以克服的問題，其中最主要的是術(shù)后存在不同程度的角膜上皮下霧狀混濁(haze)，影響手術(shù)效果，部分病例發(fā)展為嚴(yán)重的角膜白斑，甚至導(dǎo)致患者視力障礙。因此，探究紫外光/核黃素交聯(lián)術(shù)后haze形成機(jī)制及治療方法成為亟待解決的問題。本文結(jié)合臨床實(shí)踐和相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其作一綜述。

1 CCL的基本原理

CCL的基本原理是利用370 nm波長紫外光照射滲透到角膜基質(zhì)內(nèi)的核黃素，核黃素作為一種光敏劑，在紫外線的作用下被激發(fā)到三線態(tài)并產(chǎn)生活性氧族(oxygen free radicals，OFR)，以單線態(tài)氧為主。OFR能誘導(dǎo)角膜膠原纖維的氨基(團(tuán))之間發(fā)生化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)(Ⅱ型光化學(xué)反應(yīng))，這種光化學(xué)反應(yīng)在瞬間改變膠原的物理學(xué)特性和組織超微結(jié)構(gòu)，從而增加了膠原纖維的機(jī)械強(qiáng)度和抵抗角膜擴(kuò)張的能力［2］，因此在臨床上用于阻止圓錐角膜、角膜擴(kuò)張等角膜疾病的發(fā)展。標(biāo)準(zhǔn)CCL手術(shù)的操作方法:①機(jī)械法去除角膜表面直徑9 mm范圍內(nèi)的上皮。②在角膜表面滴加0.1%核黃素(溶解于20%右旋糖苷)，每3 min 1次，持續(xù)30 min后在裂隙燈藍(lán)光照射下，確認(rèn)核黃素已經(jīng)進(jìn)入前房。③用波長為(370±5)nm，光束直徑為9 mm的紫外光光束照射處理的角膜，時(shí)間為30 min，輻射度為3 mW/cm2，相當(dāng)于3.4 J的總照射能量。在照射過程中，每5 min用0.1%的核黃素溶液和表面麻醉劑沖洗1次角膜表面。④照射結(jié)束后，使用抗生素眼膏涂眼，角膜表面覆蓋浸有0.3%氧氟沙星的繃帶型接觸鏡，直至角膜上皮愈合［2］。

2 CCL后haze的發(fā)病情況

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CCL術(shù)后存在不同程度的角膜混濁，嚴(yán)重者影響角膜屈光力和術(shù)后視力。Koller等［3］觀察99例117眼不同程度圓錐角膜患者行CCL手術(shù)后效果和并發(fā)癥情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個(gè)月所有病例均出現(xiàn)臨床可見的角膜前部基質(zhì)混濁，分級(jí)為0.78±0.42、術(shù)后6個(gè)月為0.18±0.28、術(shù)后1 年為0.06±0.18。術(shù)后1年時(shí)haze發(fā)生率為7.6%，角膜中央基質(zhì)瘢痕發(fā)生率為2.8%，而且術(shù)后haze的出現(xiàn)與圓錐角膜的嚴(yán)重程度、角膜厚度及屈光度有明顯聯(lián)系。Raiskup［4］報(bào)道127例163眼1～3期圓錐角膜患者行CCL治療后，術(shù)后1年14眼出現(xiàn)明顯可見的角膜混濁，約占總數(shù)的9%，并且這種術(shù)后長期的haze應(yīng)用類固醇眼液治療無明顯效果，可能是對(duì)類固醇眼液產(chǎn)生了抵抗。國內(nèi)樊鄭軍［5］觀察了10例接受紫外光/核黃素角膜交聯(lián)治療的進(jìn)行性圓錐角膜患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期大多數(shù)治療眼出現(xiàn)角膜水腫和角膜輕度混濁現(xiàn)象。提示該治療除了去除角膜上皮繼發(fā)的組織反應(yīng)外，可能還有光化學(xué)治療本身對(duì)角膜的作用。Mazzotta［6］報(bào)道39例40眼圓錐角膜患者行CCL后觀察6個(gè)月，有2例發(fā)生基質(zhì)混濁，雖然對(duì)視力影響不大，但不能排除長期發(fā)展成角膜瘢痕的風(fēng)險(xiǎn)。Kymionis等［7］對(duì)23例28眼進(jìn)行期圓錐角膜患者實(shí)行準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)(photorefractive keratectomy，PRK)聯(lián)合CCL手術(shù)，術(shù)后觀察 1、3、6、9、12 個(gè)月;術(shù)后 1 個(gè)月發(fā)現(xiàn) 13 眼出現(xiàn)后部基質(zhì)線形混濁，約占總數(shù)的46.42%，同時(shí)共焦顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)這13眼的角膜基質(zhì)深度400 μm左右存在高反射區(qū)域，這種高反射區(qū)可能與角膜基質(zhì)細(xì)胞的移行、活化并合成過多的細(xì)胞外基質(zhì)、膠原的分解與沉積有關(guān);盡管這些高反射區(qū)從角膜后部逐漸向前移動(dòng)，反射系數(shù)逐漸減少，但在術(shù)后12個(gè)月檢查裂隙燈和共焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)haze并未完全消退。

3 CCL后haze的發(fā)病機(jī)制

3.1 角膜創(chuàng)傷愈合機(jī)制 角膜交聯(lián)術(shù)后haze形成與角膜組織創(chuàng)傷后愈合修復(fù)反應(yīng)有關(guān)。正常情況下，角膜上皮細(xì)胞為5～6層，基質(zhì)纖維排列規(guī)則，角膜處于平衡的水合狀態(tài)，保持其透明性。當(dāng)角膜損傷后，會(huì)引起創(chuàng)傷后愈合修復(fù)反應(yīng)，這個(gè)過程非常復(fù)雜，包括細(xì)胞移行、細(xì)胞激活增生和細(xì)胞外基質(zhì)的合成和重構(gòu)，是由細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子介導(dǎo)的非常復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。角膜分為5層結(jié)構(gòu)，其中角膜上皮細(xì)胞和角膜基質(zhì)中的成纖維細(xì)胞均可合成分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，是主要的基質(zhì)降解酶，能降解角膜內(nèi)的主要膠原［8］。在炎癥或損傷發(fā)生時(shí)，活化的MMPs參與傷口收縮、細(xì)胞遷移、壞死組織的清除等傷口愈合過程，對(duì)機(jī)體起到了保護(hù)和修復(fù)的作用［9］。組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metallo-proteinases，TIMP)是MMPs特異抑制物，正常也存在于角膜組織微環(huán)境中，與MMPs共同參加角膜膠原的溶解和組織重構(gòu)。正常的生理狀態(tài)下，MMPs、TIMP與膠原在角膜基質(zhì)內(nèi)保持動(dòng)態(tài)平衡;當(dāng)角膜基質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)異常凋亡時(shí)，破壞了MMPs和TIMP的平衡。當(dāng)角膜的損傷修復(fù)起主要作用時(shí)，MMPs表達(dá)不足，激活的角膜細(xì)胞合成過多膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)，不能被TIMP完全清除，結(jié)果導(dǎo)致角膜上皮下霧狀混濁、屈光回退和角膜透明度下降［10］。為了觀察CCL術(shù)后角膜損傷愈合過程，Wollensak等［11］對(duì)8只金吉拉大白兔的右眼給予標(biāo)準(zhǔn)CCL治療，左眼為對(duì)照組，術(shù)后3 d、7 d、4周和6周分別選取2只動(dòng)物取角膜作常規(guī)病理和α-肌動(dòng)蛋白免疫組化染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去除的角膜上皮在術(shù)后2 d基本愈合，術(shù)后早期兔眼角膜即出現(xiàn)基質(zhì)水腫和明顯haze，角膜厚度增加到(850±66)μm，與術(shù)前角膜厚度(332±43)μm相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后3 d在照射區(qū)即可觀察到角膜內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的凋亡，并且在照射區(qū)周圍的淺層基質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，并可見大量巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤。術(shù)后7 d，基質(zhì)的水腫開始逐漸消退，角膜內(nèi)皮層恢復(fù)完整，在后1/2基質(zhì)內(nèi)可見基質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，在照射區(qū)臨近的基質(zhì)內(nèi)可見許多巨大的紡垂形成纖維細(xì)胞聚集。術(shù)后4周基質(zhì)細(xì)胞遷移至照射區(qū)并增生，出現(xiàn)α-肌動(dòng)蛋白陽性的細(xì)胞，但細(xì)胞密度仍小于術(shù)前，前部基質(zhì)還存在零散的基質(zhì)細(xì)胞缺乏區(qū)域。術(shù)后6周，角膜基質(zhì)重建，基本恢復(fù)正常，未見明顯haze。

3.2 凋亡機(jī)制 既往研究表明，繼角膜上皮損傷后較早發(fā)生的改變就是在角膜基質(zhì)中出現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞的凋亡［12］，在準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(laser in situ keratomileusis，LASIK)和PRK手術(shù)后，可以看到術(shù)后早期角膜基質(zhì)凋亡細(xì)胞的數(shù)量與角膜愈合反應(yīng)的程度呈正相關(guān)［13］，這種細(xì)胞凋亡的反應(yīng)在一定程度上導(dǎo)致haze形成。角膜細(xì)胞的凋亡是角膜創(chuàng)傷修復(fù)愈合的啟動(dòng)因素，被激活的角膜基質(zhì)細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，通過角膜上皮-基質(zhì)細(xì)胞間的相互作用，參與角膜基質(zhì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控;基質(zhì)中被激活的成纖維細(xì)胞合成細(xì)胞骨架成分，分泌黏附分子，導(dǎo)致多種膠原纖維混亂排列，可能是haze形成的機(jī)制。Wollensak等［14］研究了CCL對(duì)角膜基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過CCL治療的兔眼，在術(shù)后24 h出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，凋亡的部位主要在深達(dá)300 μm的角膜基質(zhì)中，而且細(xì)胞凋亡的深度與輻射的強(qiáng)度呈正相關(guān)。與PRK后引起的haze僅存在于上皮下不同，角膜交聯(lián)引起的haze深度可達(dá)到60%角膜基質(zhì)，即300 μm左右，與細(xì)胞凋亡出現(xiàn)的位置一致，說明haze形成可能與基質(zhì)細(xì)胞凋亡有關(guān)［6］。

3.3 氧化-還原機(jī)制 抗氧化酶和具有還原能力的化合物組成正常角膜組織內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)，前者主要包括超氧化物岐化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)和硫氧還原酶，集中在上皮細(xì)胞層和內(nèi)皮細(xì)胞層，是角膜組織中主要的抗氧化酶;后者主要包括抗壞血酸、谷胱甘肽等。在這些主動(dòng)和被動(dòng)的抗氧化體系作用下，角膜細(xì)胞可以維持氧化-還原狀態(tài)的平衡，使線粒體穩(wěn)定地供能，并且維持活力。隨著各種原因?qū)е录?xì)胞內(nèi)氧自由基升高，將會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)來對(duì)抗這種持續(xù)升高，如果自由基大量生成超過SOD及GPx的清除能力時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的不飽和脂肪酸就發(fā)生脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞組織的損傷，細(xì)胞凋亡機(jī)制將被機(jī)體啟動(dòng)，目的是清除過度受傷的細(xì)胞，從而保證組織和器官發(fā)揮正常的生理功能。因此，細(xì)胞凋亡與細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)密切關(guān)聯(lián)，氧化還原狀態(tài)的改變促進(jìn)了氧自由基的產(chǎn)生，激活凋亡誘導(dǎo)因子，致使細(xì)胞凋亡;凋亡細(xì)胞數(shù)量的變化同時(shí)又加劇細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的改變，這種改變伴隨細(xì)胞凋亡的不同階段［15］。標(biāo)準(zhǔn)的CCL治療需要去除角膜上皮，在角膜局部滴加光敏劑核黃素并應(yīng)用370 nm長波紫外線照射30 min。既往研究表明，單純的機(jī)械性角膜上皮清創(chuàng)術(shù)引起的細(xì)胞凋亡主要出現(xiàn)在50 μm以內(nèi)的前部基質(zhì)，并且在術(shù)后4 h即可表現(xiàn)［16］;而CCL引起的細(xì)胞凋亡主要出現(xiàn)在術(shù)后24 h［14］，這是由于CCL造成的細(xì)胞凋亡主要是由于紫外光照射產(chǎn)生的自由基對(duì)細(xì)胞的毒性作用。紫外光照射核黃素不僅釋放單線態(tài)氧誘導(dǎo)膠原纖維的氨基(團(tuán))之間發(fā)生化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)，從而增加了膠原纖維的機(jī)械強(qiáng)度和抵抗角膜擴(kuò)張的能力;另一方面，紫外線照射以及術(shù)后炎癥反應(yīng)浸潤聚集的多形白細(xì)胞也會(huì)釋放大量超氧陰離子自由基，損傷角膜組織，加重組織水腫，降解角膜膠原，可能促進(jìn)了影響手術(shù)效果的角膜haze形成。當(dāng)炎癥反應(yīng)減輕，角膜基質(zhì)內(nèi)釋放的自由基逐漸減少，能夠被組織自身的抗氧化系統(tǒng)清除，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物逐漸代謝，角膜基質(zhì)組織達(dá)到新的氧化-還原平衡，角膜恢復(fù)透明。這種自由基損傷是慢性過程，與臨床上Greenstein等［17］觀察44例50眼圓錐角膜或LASIK術(shù)后角膜擴(kuò)張患者行CCL術(shù)后haze的變化規(guī)律是haze在術(shù)后1個(gè)月最明顯，術(shù)后3個(gè)月趨于穩(wěn)定，而在3～12個(gè)月逐漸消退相吻合。

4 CCL后haze的治療進(jìn)展及前景

4.1 類固醇滴眼液應(yīng)用 由于目前臨床上主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防或減少準(zhǔn)分子激光術(shù)后haze形成，其作用機(jī)制主要是減少角膜細(xì)胞DNA合成，降低角膜細(xì)胞活性及透明質(zhì)酸含量，抑制成纖維細(xì)胞增生，減少膠原合成等特點(diǎn)［18］。此外，還有人認(rèn)為皮質(zhì)類固醇激素強(qiáng)大的抗炎作用使得屈光手術(shù)損傷的角膜組織中多種炎性介質(zhì)如白介素、腫瘤壞死因子、白三烯、前列腺素、血小板活化因子、NO以及黏附因子的致炎作用減弱，從而減少角膜上皮的增生和角膜中透明質(zhì)酸的含量，減少成纖維細(xì)胞的支架構(gòu)成、起到減輕haze的作用［19］。因此，借鑒準(zhǔn)分子激光術(shù)后預(yù)防haze形成的經(jīng)驗(yàn)，學(xué)者也應(yīng)用類固醇滴眼液預(yù)防和治療CCL術(shù)后haze形成，一般是在角膜上皮愈合后局部應(yīng)用 1～3 周［4，20］;大部分 CCL 術(shù)后出現(xiàn)haze的病例在術(shù)后6～12個(gè)月可以痊愈;但也有一部分病例形成頑固的角膜瘢痕，嚴(yán)重影響視力;有少數(shù)病例對(duì)類固醇滴眼液治療產(chǎn)生抵抗。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有引起激素性高眼壓的危險(xiǎn)，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于CCL術(shù)后haze的確切機(jī)制尚不清楚，對(duì)其應(yīng)用仍存在爭議，需要開發(fā)更安全有效的治療手段。

4.2 改進(jìn)手術(shù)方式 標(biāo)準(zhǔn)的CCL手術(shù)方法需要去除角膜上皮，破壞上皮細(xì)胞間的緊密連接，有利于核黃素在角膜基質(zhì)內(nèi)的滲透。但這種對(duì)角膜上皮的損傷可能會(huì)誘發(fā)角膜的創(chuàng)傷－愈合反應(yīng)，破壞角膜滋生合成-分解平衡，使角膜基質(zhì)重建，新生膠原粗大且排列紊亂，空泡內(nèi)容物不均勻，造成光線的散射，形成haze。因此，研究人員采取各種措施改進(jìn)傳統(tǒng)的CCL手術(shù)方法，不去除角膜上皮，借以減輕haze的程度，已取得較大的進(jìn)展。Filippello等［21］將20例雙眼進(jìn)展期圓錐角膜患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每例患者1眼給予經(jīng)上皮紫外光/核黃素角膜交聯(lián)方法，即不去除角膜上皮，核黃素濃度不變，但溶液里添加乙二胺乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)作為助滲劑;該例患者另1眼為自身對(duì)照。術(shù)后發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組內(nèi)40%出現(xiàn)短暫充血和異物感，但術(shù)后24 h即恢復(fù)。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組在術(shù)后18個(gè)月的視力、最佳矯正視力、角膜地形圖都有明顯改善，未出現(xiàn)haze;而對(duì)照組病變普遍呈惡化趨勢，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果說明這種改進(jìn)的經(jīng)上皮CCL手術(shù)方法是安全有效的，能控制圓錐角膜病變的進(jìn)展，同時(shí)避免傳統(tǒng)CCL手術(shù)的并發(fā)癥。Kanellopoulos［20］報(bào)道對(duì)10例早期圓錐角膜的患者進(jìn)行改良的CCL治療，術(shù)者首先利用飛秒激光在患者角膜基質(zhì)內(nèi)建立環(huán)形隧道，然后通過導(dǎo)管向隧道內(nèi)灌注1 g/L的核黃素溶液0.1 ml，2 min后用7 mW/cm2的波長為370 nm紫外光照射15 min。該方法不需去除角膜上皮，核黃素不會(huì)聚集在角膜表面，避免紫外光能量被角膜外的核黃素過多吸收。術(shù)后隨訪所有患者均未發(fā)現(xiàn)角膜上皮缺損和haze，觀察26個(gè)月，患者平均裸眼視力均有不同程度的提高，角膜最大曲率平均下降0.8 D，表明這種改進(jìn)的角膜交聯(lián)方法是安全有效的。

4.3 抗氧化劑應(yīng)用 生物體內(nèi)相應(yīng)的活性氧自由基清除系統(tǒng)主要有:一是抗氧化酶，如SOD、GPx等;二是抗氧化劑，如維生素C、維生素E等。當(dāng)自身的抗自由基系統(tǒng)不能清除過多的自由基時(shí)，需要從外界獲得自由基清除劑以減輕自由基對(duì)組織細(xì)胞的損傷。維生素C和維生素E均是脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的阻斷劑。其中，維生素C作為清除活性氧自由基的非酶途徑的抗氧化劑，其清除自由基的作用非常廣泛，不僅參與體內(nèi)的氧化還原反應(yīng)保持谷胱甘肽的還原狀態(tài)，還能參與體內(nèi)多種羥化反應(yīng)促進(jìn)膠原蛋白合成。維生素E是天然捕捉劑，能抑制不飽和脂肪酸氧化成過氧化物的過程，特別是它對(duì)線粒體、微粒體和漿膜的磷脂有特殊的親合力，能夠預(yù)防或阻止誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用，從而維持生物膜的正常結(jié)構(gòu)。房城伯等［22］應(yīng)用抗氧化劑維生素C、維生素E治療PRK后haze，研究發(fā)現(xiàn)PRK后早期在角膜內(nèi)存在著脂質(zhì)過氧化形式介導(dǎo)的自由基性的組織損傷，促進(jìn)角膜細(xì)胞凋亡;局部應(yīng)用抗氧化劑維生素C、維生素E能早期減輕PRK后炎性反應(yīng)，降低角膜過氧化損傷，阻止術(shù)后細(xì)胞凋亡，減輕角膜基質(zhì)反應(yīng)性過度增生，降低術(shù)后屈光回退和haze形成。目前，臨床上還沒有應(yīng)用抗氧化劑治療CCL術(shù)后haze的研究，但借鑒抗氧化劑預(yù)防或治療準(zhǔn)分子激光術(shù)后haze形成的經(jīng)驗(yàn)，可能為治療CCL術(shù)后haze提供新的方向。

4.4 阻斷或減少角膜細(xì)胞凋亡 角膜細(xì)胞的凋亡參與創(chuàng)傷愈合的啟動(dòng)、調(diào)節(jié)和終止過程，凋亡平衡對(duì)于角膜的透光性、屈光性至關(guān)重要，阻斷或減少角膜細(xì)胞凋亡，可能有助于haze的防治。Kuo等［23］發(fā)現(xiàn)鋅缺乏的動(dòng)物組織及體外培養(yǎng)去除鋅的細(xì)胞極易凋亡，加入鋅后，則結(jié)果逆轉(zhuǎn)，這一現(xiàn)象支持了鋅可抑制凋亡的論斷?？跌P英等［24］比較糖皮質(zhì)激素、絲裂霉素和鋅制劑3種藥物對(duì)準(zhǔn)分子激光術(shù)后haze防治的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硫酸鋅治療haze的效果最佳，不僅能顯著減弱術(shù)后haze的形成，而且影響正常角膜細(xì)胞的功能。因此，鋅制劑將有望為臨床降低CCL術(shù)后haze的形成提供一條經(jīng)濟(jì)、便捷的解決途徑，但尚需要大量研究加以證實(shí)。

4.5 細(xì)胞因子調(diào)控 大量眼科實(shí)驗(yàn)表明，在角膜傷口愈合及修復(fù)過程，有多種細(xì)胞因子包括表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α(transforming growth factor，TGF-α)、TGF-β 和一些蛋白水解酶起重要作用。角膜損傷后激活這些細(xì)胞因子的相應(yīng)受體，進(jìn)而促進(jìn)上皮、基質(zhì)細(xì)胞的增生移行和分化，增加膠原和纖維連結(jié)蛋白的合成及活性，控制細(xì)胞外基質(zhì)的合成及修飾［25］。張明昌等［26］用干擾素 α-2b 治療準(zhǔn)分子術(shù)后haze，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能有效減輕haze的形成，其效果與1 g/L地塞米松眼液相似，卻沒有地塞米松的不良反應(yīng)，但其成本較高、價(jià)格較貴，配制后常溫下藥效衰減較快，有待于臨床上進(jìn)一步解決。

綜上所述，借鑒準(zhǔn)分子激光術(shù)后預(yù)防或減少haze形成的經(jīng)驗(yàn)，并針對(duì)CCL術(shù)后haze的發(fā)病機(jī)制，探討多種安全有效的治療措施，致力于開發(fā)研究外源性細(xì)胞因子及其受體的中和抗體、抑制劑，以及特殊設(shè)計(jì)與修飾的生長因子等來抑制介導(dǎo)凋亡的細(xì)胞因子功能，將為減少CCL術(shù)后haze的形成提供廣闊的前景，使CCL不斷完善和發(fā)展。

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