扁平苔蘚臨床與治療進(jìn)展

唐志凌

（天津市薊縣人民醫(yī)院，天津301900）

扁平苔蘚（lichen planus，LP）是一種常見的病因不明的炎癥性皮膚病，發(fā)生于皮膚黏膜表面，皮損通常表現(xiàn)為紫紅色多角形扁平丘疹，常伴瘙癢，有特征性組織病理學(xué)變化[1]。LP無明顯種族傾向及性別差異。皮膚LP見于0.22%～1%的成年人，最常發(fā)病于50～60歲，30～60歲發(fā)病者占2/3?？谇籐P發(fā)病率1%～4%，平均發(fā)病年齡52歲[2]。LP是一種自限性疾病，經(jīng)1個月～7年可消退，外用和全身用藥可改善癥狀和促進(jìn)皮損消退[3]?，F(xiàn)就LP發(fā)病機(jī)制、臨床特征、診斷和治療做一概述。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

LP病因和發(fā)病機(jī)制至今尚無定論，有關(guān)病因包括感染、自身免疫、遺傳代謝、藥物、慢性病灶、精神神經(jīng)因素等。①自身免疫因素：目前，越來越多的證據(jù)表明LP是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，活化的T淋巴細(xì)胞聚集到真、表皮連接處，導(dǎo)致基底層角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，在LP的苔蘚樣浸潤內(nèi)，發(fā)現(xiàn)有CD4+和CD8+T細(xì)胞，而以后者為突出，由于基底層角質(zhì)形成細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)的增加，從而增強(qiáng)了致病性T淋巴細(xì)胞和基底層角質(zhì)形成細(xì)胞間的相互作用[4]。LP患者常伴發(fā)肝酶升高和糖耐量異常，也可與其他自身免疫性疾病伴發(fā)，如斑禿、白癜風(fēng)、紅斑狼瘡和潰瘍性結(jié)腸炎等。②感染因素：其中常見病毒感染，如丙型肝炎病毒（HCV），乙型肝炎（HBV）疫苗，輸血感染的病毒（TTV）等[2]，口腔 LP 與HCV感染有明顯相關(guān)性。LP發(fā)病與細(xì)菌，螺旋體，念珠菌和幽門螺旋桿菌等微生物感染是否有關(guān)尚未被證實(shí)。③藥物：LP常由藥物引起，如磺胺類，金或汞制劑以及氯噻嗪類等。④金屬致敏物：研究者早就發(fā)現(xiàn)多種金屬接觸變應(yīng)原可加重或誘發(fā)口腔LP，去除致敏金屬后，病灶可完全消除。⑤中醫(yī)認(rèn)為扁平苔蘚的發(fā)病與風(fēng)濕熱毒蘊(yùn)聚經(jīng)絡(luò)、肌膚，氣滯血瘀，成瘀化熱生風(fēng)等有關(guān)[5]。

2 臨床表現(xiàn)

典型的皮膚LP為多角形或類圓形紫紅色扁平丘疹，可彼此融合成斑塊，上覆網(wǎng)狀蠟樣薄膜狀鱗屑，稱為Wickham紋，可應(yīng)用水或油涂擦后檢查，皮膚鏡檢查更清晰[6]，常伴瘙癢，可有Koebner現(xiàn)象。

2.1 急性或亞急性泛發(fā)性扁平苔蘚 皮損廣泛分布快速播散，好發(fā)于軀干、腕屈側(cè)和足背，可呈玫瑰糠疹樣表現(xiàn)和分布[7]，常具有自限性病程，一般3～9個月內(nèi)消退，遺留色素沉著斑。

2.2 環(huán)狀扁平苔蘚 環(huán)狀皮損發(fā)生率10%，好發(fā)于唇、龜頭、腋窩和陰莖，大多數(shù)無癥狀。表現(xiàn)為多發(fā)的小丘疹呈環(huán)狀排列，多為單環(huán)，少數(shù)可呈多環(huán)，直徑0.3～1 cm，環(huán)狀邊緣略隆起，呈典型紫紅色到白色，中央為色素沉著或皮色，類似環(huán)狀肉芽腫。

2.3 萎縮性扁平苔蘚 最常累及下肢，皮損中央消退萎縮，遺留色素沉著。臨床表現(xiàn)類似硬化性苔蘚，但萎縮的原因是表皮變薄而不是彈性纖維變性。

2.4 大皰性扁平苔蘚與類天皰瘡樣扁平苔蘚 水皰大皰發(fā)生在原有扁平苔蘚的部位，稱為大皰性扁平苔蘚，發(fā)生原因是由于淋巴細(xì)胞顯著的苔蘚樣浸潤和廣泛表皮損傷，出現(xiàn)Max-Joseph空隙。發(fā)生在先前未累及的部位，稱為類天皰瘡樣扁平苔蘚，與特發(fā)性類天皰瘡一樣，血清中有BP180循環(huán)IgG自身抗體，發(fā)生原因?yàn)樘μ\樣浸潤所致的基底層損害暴露隱蔽的抗原致自身反應(yīng)性T細(xì)胞，導(dǎo)致自身抗體和表皮下大皰形成，目前多認(rèn)為其是一種獨(dú)立的自身免疫性大皰性皮膚黏膜疾病[8]。

2.5 肥厚性扁平苔蘚又名疣狀扁平苔薛 占扁平苔蘚的6%～19%，有38%患者有家族性。好發(fā)于脛前和足背的肥厚性角化性斑塊，對稱分布，瘙癢劇烈，可癌變。?？沙掷m(xù)數(shù)年，消退后遺留色素沉著和萎縮性癱痕。

2.6 反轉(zhuǎn)性扁平苔蘚 皮損常位于間擦部位，常有色素沉著，可單獨(dú)表現(xiàn)或與色素性扁平苔蘚相重疊。

2.7 色素性扁平苔蘚 發(fā)病年齡40～50歲，病程較長，常表現(xiàn)為曝光部位褐色至灰褐色的斑片，屈側(cè)分布，常發(fā)展為彌漫性或網(wǎng)狀色素沉著，程茂杰等[9]曾報道曝光部位和非曝光部位對稱性網(wǎng)狀色素性LP 1例，許麗娟等[10]線狀色素性扁平苔蘚1例。

2.8 毛囊性扁平苔蘚 臨床上主要有3種類型[11]：①頭部瘢痕性脫發(fā)，在瘢痕性脫發(fā)周圍可見毛囊角化性丘疹或紅斑，此型皮損最常見，約占毛囊性扁平苔蘚的50%以上。②軀干及四肢有毛囊性角化性丘疹，但無瘢痕性脫發(fā)。③皮損表現(xiàn)為斑片或斑塊，可伴有毛囊性丘疹，通常出現(xiàn)在耳后區(qū)域。

2.9 甲扁平苔蘚 10%LP患者可累及多個指（趾）甲，表現(xiàn)為甲薄脆，縱脊，裂縫，變黃，甲剝離，甲營養(yǎng)不良和甲床角化過度，如不治療會導(dǎo)致瘢痕和翼狀胬肉。甲LP應(yīng)與真菌感染、系統(tǒng)性疾病、外傷引起的甲變化相鑒別[12]。

2.10 口腔扁平苔蘚 口腔扁平苔蘚的發(fā)病率為0.11%～4.0%，癌變率為 0.14%～3.17%，大多在心理上有較大的變故后發(fā)作，女性好發(fā)，皮損分布于頰黏膜，雙側(cè)對稱。表現(xiàn)多形，可有萎縮性、大皰性、糜爛性、丘疹性、色素性、斑狀及網(wǎng)狀等。

2.11 潰瘍性扁平苔蘚 好發(fā)于30～50歲，女性多于男性。常出現(xiàn)在掌跖部位，身體其他部位可見到典型的扁平苔蘚皮損，初起在跖部出現(xiàn)大皰，繼而出現(xiàn)深在性潰瘍，長期不愈，伴顯著疼痛，慢性潰瘍可發(fā)展為鱗癌。

2.12 外陰陰道扁平苔蘚 70%外陰受累的女性表現(xiàn)為糜爛性外陰LP，常伴口腔黏膜的受累，故稱為“外陰-陰道-牙齦綜合征”。

2.13 線狀扁平苔蘚 好發(fā)于20～30歲，具有扁平苔蘚典型皮損，排列呈線狀，皮損常沿Blaschko線分布。

2.14 光線性扁平苔蘚 常見于熱帶中東地區(qū)，好發(fā)于黑色人種，中青年女性多發(fā)。臨床分為4種類型：①環(huán)狀色素沉著性斑塊；②色素斑；③色素減退斑；④典型的苔蘚樣丘疹或斑塊，以上幾種類型可分別或同時出現(xiàn)[13]。

2.15 點(diǎn)滴性扁平苔蘚 皮損為廣泛散發(fā)不融合的扁平丘疹，起病急，消退快。

2.16 扁平苔蘚-紅斑狼瘡重疊綜合征 皮損好發(fā)于肢端，臨床和組織學(xué)同時具有LP和LE雙重特征。

2.17 穿通型扁平苔蘚 皮損有透明小體通過表皮排出。

2.18 無形型扁平苔蘚 皮膚瘙癢，但無明顯臨床皮損，伍特?zé)魴z查可顯示出皮損，皮損組織病理檢查可見LP的特征[3]。

3 診斷

LP臨床表現(xiàn)特異，往往通過臨床檢查即可做出診斷，對于很多不典型LP，皮膚鏡和病理可輔助診斷及確診，皮膚CT作為一項(xiàng)新技術(shù)，也可以作為重要輔助診斷技術(shù)[14]。

3.1 皮膚鏡下37.21%皮損見清晰的Wickham紋，呈水晶白色或黃色，中央可見藍(lán)白幕。Wickham紋可為圓形、葉脈型、網(wǎng)狀和滿天星等；色素改變?yōu)樯攸c(diǎn)、胡椒粉樣色素以及色素線。血管改變?yōu)榧t點(diǎn)或Wickham紋周圍放射狀血管形成的紅線[15-17]。

3.2 LP典型病理 表現(xiàn)為角化過度，無角化不全，基底細(xì)胞液化變性，真表皮交界處帶狀淋巴細(xì)胞浸潤，表皮下層及真皮淺層可見膠樣小體，表真皮間出現(xiàn)小的分離即“MaxJoseph空隙”，常有色素失禁。口腔LP常表現(xiàn)為角化不全，表皮萎縮。毛發(fā)LP以毛囊周圍有炎癥細(xì)胞浸潤為特征，毛囊破壞提示病變已進(jìn)入晚期。

3.3 皮膚CT檢查可見典型皮損均有真皮乳頭及其周圍大量圓形、高折光性炎性細(xì)胞浸潤以及真-表交界處指環(huán)狀結(jié)構(gòu)的破壞（基底細(xì)胞液化變性）[18]。

4 治療

4.1 一般治療 限制刺激性飲食，對癥應(yīng)用抗組胺制劑止癢，局部皮損避免刺激，去除誘發(fā)本病因素，如可疑的藥物，口腔牙填充材料，光線性LP應(yīng)避光等。蔣元源等[19]發(fā)現(xiàn)心理干預(yù)能有效改善LP病情，增強(qiáng)藥效。

4.2 內(nèi)用藥物治療

4.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是目前治療本病主要的或首選的藥物，適用于治療嚴(yán)重的病例，糜爛潰瘍性黏膜損害或進(jìn)行性甲破壞或脫發(fā)，尤其對急性泛發(fā)性LP有很好的療效。激素用量相當(dāng)于潑尼松30～60 mg/d共 4～6周，癥狀緩解后逐漸減量停藥[20]，停藥后可復(fù)發(fā)，但不建議激素長期系統(tǒng)維持治療。

4.2.2 維A酸類藥物 維A酸對于難治性LP有效，但停藥后容易復(fù)發(fā)，有必要長期維持治療。阿維A 20～30 mg/d口服治療8周顯效[21]，糜爛性口腔LP則需要加大劑量至50～75 mg/d。劉佳瑋等[22]報道扁平苔蘚-紅斑狼瘡重疊綜合征口服阿維A 30 mg/d，0.1%他克莫司軟膏局部封包治療，收效顯著。

4.2.3 免疫抑制劑 適用于糖皮質(zhì)激素治療不敏感或有禁忌證或頑固難治的LP，劑量宜小，注意其不良反應(yīng)。以下是常用藥物：①環(huán)孢素，劑量為每天1～6 mg/kg[1]，但口腔和外陰生殖器部位的損害所需要的治療劑量較一般部位高。一般2～4周內(nèi)開始見效，對于毛發(fā)LP同樣有效，可使病情控制，停藥后復(fù)發(fā)率較低，注意其腎臟毒性及血壓升高等不良反應(yīng)[23]。②沙利度胺，作用機(jī)制為參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜，阻止中性粒細(xì)胞釋放過氧化物，有強(qiáng)大的抗炎活性和免疫抑制功能，還有良好的鎮(zhèn)靜作用可以減輕瘙癢，促進(jìn)睡眠，有利于疾病恢復(fù)，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為致畸作用和引起周圍神經(jīng)病變[24]。常用劑量50 mg，3次/d，常與糖皮質(zhì)激素、雷公藤和氨苯砜同時用于重型LP，稱為四聯(lián)療法。③麥考酚嗎乙酯是一種特異性，可逆性抑制T細(xì)胞活性的免疫抑制劑，對LP療效顯著，且不良反應(yīng)明顯低于其他免疫抑制劑。沙利度胺常與糖皮質(zhì)激素、雷公藤和氨苯砜同時用于重型LP，稱為四聯(lián)療法。

4.2.4 抗真菌藥物 其治療作用可能和干擾角質(zhì)形成細(xì)胞的核酸代謝有關(guān)，常用灰黃霉素200 mg，3次/d口服，總量18 g或療程3～6個月。對口腔糜爛性、肥厚或大皰性LP有較好療效。

4.2.5 其他藥物 如抗組胺藥、羥氯喹、甲硝唑、柳氮磺胺吡啶、免疫調(diào)節(jié)劑、雷公藤、巴利昔單抗等均有效。有研究表明羥氯喹甚至比灰黃霉素反應(yīng)性更好[25]，對于急性泛發(fā)性 LP予羥氯喹 0.2 g，2次/d，2個月后療效顯著[26]。劉宏新等[27]報道復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合外用激素制劑治療LP取得很好的療效。

4.3 外用藥物

4.3.1 糖皮質(zhì)激素 對于小面積皮膚損害或肥厚性LP可單獨(dú)應(yīng)用強(qiáng)效或超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，局部皮損內(nèi)注射或外用或局部封包治療均有較好的療效[28]。黏膜部位LP可選用弱效或中效糖皮質(zhì)激素，有時需要用強(qiáng)效制劑才能有效，然而對于面部和外陰損害不宜長期應(yīng)用，同時注意誘發(fā)真菌感染的可能。

4.3.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 他克莫司（tacrolimus）是從鏈霉菌發(fā)酵液中提取出的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，其主要作用是抑制細(xì)胞毒T細(xì)胞的活性，抑制組胺等炎性介質(zhì)的釋放和細(xì)胞過度增殖[29]。他克莫司對口腔LP是一種有效的治療方法[30]，可以同時與糖皮質(zhì)激素制劑交替外用[31]。

4.3.3 維A酸類 外用維A酸類協(xié)同外用糖皮質(zhì)激素療效較好，但黏膜部位應(yīng)低濃度，禁用于潰瘍糜爛性LP，對于肥厚性損害可封包治療。

4.3.4 維生素D3的衍生物 卡泊三醇對于皮膚LP有較好療效[32]，此類藥物通過抑制T細(xì)胞CAL的表達(dá)而抑制皮膚CD4+T細(xì)胞的浸潤[33]。

4.4 物理治療 窄譜UVB能透過表皮到達(dá)真皮淺層，主要通過抑制機(jī)體的細(xì)胞免疫功能從而達(dá)到治療目的，作用機(jī)制可能為：①能有效地誘導(dǎo)真皮中T細(xì)胞凋亡，并使朗格漢斯細(xì)胞抗原遞呈功能和T細(xì)胞功能受到抑制。②能提高人體免疫功能，激活補(bǔ)體，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能，以減少外來抗原的刺激。③能使DNA合成減少，阻止表皮細(xì)胞增殖，以減輕扁平苔蘚表皮角化過度[34]。一般經(jīng)治療30～40次，約85%患者可望獲得緩解[35]。有研究表明予NB-UVB及羥氯喹和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合療法治療泛發(fā)性LP取得較好療效[36]。局部用5-氨基酮戊酸光動力療法能有效地治療陰莖LP。對于肥厚性LP可采用二氧化碳激光治療，口腔糜爛性LP可用小劑量準(zhǔn)分子激光治療，口腔LP也可液氮冷凍治療。

4.5 外科治療 對于潰瘍性、肥厚性、口腔黏膜持續(xù)糜爛性LP及癌變者可采用外科手術(shù)切除治療。

4.6 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)認(rèn)為，扁平苔蘚的發(fā)病與風(fēng)濕熱毒蘊(yùn)聚經(jīng)絡(luò)、肌膚，氣滯血瘀，成瘀化熱生風(fēng)等有關(guān)。梁惠芳[5]報道應(yīng)用清熱解毒及清熱涼血中藥治療甲LP取得顯著療效，楊凡方等[37]報道以中藥四妙散聯(lián)合窄譜中波紫外線可成功治療泛發(fā)性LP。

綜上所述，LP病因不甚明確，雖典型皮疹表現(xiàn)特異，但臨床多型增加診斷難度，治療方法頗多但缺乏特異方法，且需時較長，所以還需要我們在多方面不斷深入探索，中西醫(yī)結(jié)合治療更有廣闊前景。

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