Th22細(xì)胞與皮膚免疫的研究進(jìn)展

劉棟

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津，300120）

根據(jù)細(xì)胞的功能，經(jīng)典地將CD4+T細(xì)胞分為T(mén)h1、Th2輔助細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）3 個(gè)亞群。Th1 細(xì)胞通過(guò)分泌干擾素（IFN）-γ、白細(xì)胞介素（IL）-12等細(xì)胞因子，在抗感染、抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，而同時(shí)，Th1活性異常升高也是器官特異性自身免疫病發(fā)病的重要機(jī)制之一。Th2細(xì)胞則通過(guò)分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子促進(jìn)機(jī)體的體液免疫應(yīng)答，另一方面也參與了哮喘、系統(tǒng)性自身免疫病的發(fā)病過(guò)程.而T調(diào)節(jié)細(xì)胞可以調(diào)控效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)，在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β的單獨(dú)誘導(dǎo)下初始CD4+細(xì)胞分化為T(mén)reg細(xì)胞，分泌TGF-13并表達(dá)Foxp3，Treg細(xì)胞有抗炎功能，可以抑制自身免疫疾病及控制移植中的不良反應(yīng)，在維護(hù)機(jī)體免疫平衡中發(fā)揮了重要作用。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些新型的輔助性T細(xì)胞亞群。初始CD4+T細(xì)胞在TGF-β和IL-4的共同作用下，分化為T(mén)h9細(xì)胞，主要分泌IL-9、IL-10。濾泡輔助性 T細(xì)胞（follicular helper T cells，TFH）是體液免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，主要輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。Th17細(xì)胞則通過(guò)分泌IL-17A、IL-17F和IL-22等在感染和自身免疫性疾病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。最近，又發(fā)現(xiàn)一種新型的輔助性T細(xì)胞，即Th22細(xì)胞。

1 Th22細(xì)胞的生物學(xué)特性及分化

Th22細(xì)胞的表型為CCR6+CCR4+CCR10+，其關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR），主要分泌 IL-22，而不產(chǎn)生 IFN-γ、IL-4和IL-17，因此獨(dú)立于 Th1、Th2和Th17細(xì)胞亞群[1]，其功能主要是通過(guò)IL-22實(shí)現(xiàn)。由于CCR4和CCR10是皮膚歸巢受體，Th22細(xì)胞被認(rèn)為與皮膚的病理生理及穩(wěn)態(tài)有密不可分的聯(lián)系。

研究表明，IL-6和TNF可以誘導(dǎo)人初始CD4+T細(xì)胞向Th22細(xì)胞的分化，而INF-α、TGF-β抑制Th22的分化。AHR激動(dòng)劑β-萘黃酮（β-naph-Thoflavone,βNF）可以促進(jìn)IL-22產(chǎn)生細(xì)胞的形成，而抑制Th17細(xì)胞的分化，RORC mRNA表達(dá)下降。βNF不僅可以抑制人Th17細(xì)胞的分化，也可以抑制已分化的Th17細(xì)胞進(jìn)一步的增加。這表明環(huán)境因素可以改變皮膚Th22與Th17的平衡[2]。體外刺激時(shí)，小部分Th22細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-17和IFN-γ。這表明各類(lèi)不同效應(yīng)T細(xì)胞亞群之間的可變性。這種轉(zhuǎn)化是由決定細(xì)胞亞群分化的轉(zhuǎn)錄因子控制的。皮膚的Th22細(xì)胞能在某些特定的環(huán)境下，轉(zhuǎn)變成可以分泌多種細(xì)胞因子的多功能T細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答。這說(shuō)明各種T淋巴細(xì)胞亞群之間互相調(diào)控，使機(jī)體處于一種精細(xì)的平衡狀態(tài)。

2 IL-22的生物學(xué)特征和功能

IL-22是Th22細(xì)胞的主要效應(yīng)因子，IL-22是由 Renauld等[3]于 2000年首次發(fā)現(xiàn)，起初命名為IL-10相關(guān)的T細(xì)胞來(lái)源的可誘導(dǎo)因子，隨后又被兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室鑒定，證實(shí)為一種新型細(xì)胞因子，并重新命名為IL-22。IL-22與IL-10有25%的同源性，因此將其歸于IL-10細(xì)胞因子家族成員。IL-22通過(guò)由IL-22R和IL-10R2兩條鏈組成的異源雙體受體復(fù)合物發(fā)揮其作用。IL-10R2也是IL-10、IL-26、IL-28和IL-29等受體的亞基，廣泛表達(dá)于淋巴細(xì)胞和其他組織。IL-22R主要表達(dá)在皮膚、消化道、呼吸道等上皮組織。特別是在角質(zhì)形成細(xì)胞、胰腺高表達(dá)。在骨髓、外周血單個(gè)核細(xì)胞、胸腺或脾臟都未檢測(cè)到IL-22R[4]。IL-22結(jié)合的特異性依賴(lài)于IL-22R，IL-10R2介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)，因此，IL-22主要是調(diào)節(jié)組織細(xì)胞特別是上皮組織的功能，而對(duì)免疫細(xì)胞不起作用。

IL-22在皮膚的防御中起著重要的作用。IL-22可以誘導(dǎo) β-抗菌肽 2，3 以及 S100A7、S100A8、S100A9的生成。Β-抗菌肽可以殺死細(xì)菌、病毒、真菌，激活肥大細(xì)胞和趨化未成熟DC細(xì)胞和記憶T細(xì)胞至傷口部位。S100A7、S100A8、S100A9也對(duì)皮膚有保護(hù)作用[5]，IL-22還可以抑制角質(zhì)細(xì)胞的分化和加強(qiáng)角質(zhì)細(xì)胞的游走能力，促使角質(zhì)形成細(xì)胞分泌多種與皮膚修復(fù)重建有關(guān)的蛋白酶[6]。

IL-22在感染性疾病中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)在嚙齒枸櫞酸桿菌感染所致腸炎和克雷白氏桿菌所致肺炎的小鼠感染模型中，IL-22起著重要的防御作用[7]，此外，在真菌、病毒感染中，也起到一定作用。除感染性疾病，IL-22在自身免疫性疾病，如Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中表達(dá)上調(diào),在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中表達(dá)降低[8]。

3 Th22細(xì)胞與炎癥性皮膚病

Th22細(xì)胞表達(dá)皮膚趨化因子受體CCR10和CCR4，表明Th22細(xì)胞可能在皮膚的自穩(wěn)調(diào)節(jié)和病理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。因此，研究者對(duì)Th22細(xì)胞在皮膚病中的作用進(jìn)行了深入研究。已有的證據(jù)表明，Th22在銀屑病中起到重要作用，銀屑病患者血中IL-22水平顯著升高，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。皮損區(qū)IL-22 mRNA表達(dá)水平也顯著升高?；颊邔?duì)癥治療后可使皮膚和血液中IL-22水平降低?；颊咂p區(qū)分離出的T細(xì)胞比外周血來(lái)源的T細(xì)胞產(chǎn)生更高水平的IL-22。IL-22能夠誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增生和抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分化。Katina等[9-11]運(yùn)用重建的人皮膚組織證明，IL-22促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增生、導(dǎo)致表皮增厚，而基底層角質(zhì)形成細(xì)胞并沒(méi)有發(fā)生增殖，顆粒層透明角質(zhì)顆粒消失，這些與銀屑病的病理特點(diǎn)一致。IL-22對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的作用可能與其調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)分化蛋白的表達(dá)有關(guān)。

在異位性皮炎患者皮損區(qū)中存在一群產(chǎn)生IL-22但不產(chǎn)生IL-17、IFN-γ和IL-4的細(xì)胞[12]。將IL-13轉(zhuǎn)基因表達(dá)于小鼠皮膚，可以誘導(dǎo)異位性皮炎樣皮膚，這很可能與Th22細(xì)胞發(fā)揮的作用有關(guān)[13]。慢性異位性皮炎患者皮損區(qū)IL-22+IL-17-T細(xì)胞顯著增高，且IL-22+CD8+T細(xì)胞數(shù)與異位性皮炎的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[14]。以上現(xiàn)象說(shuō)明Th22細(xì)胞在異位性皮炎發(fā)生中同樣起到一定作用。

4 結(jié)語(yǔ)

Th22細(xì)胞是繼Th17、TFH、Th9等細(xì)胞亞群后，發(fā)現(xiàn)的又一效應(yīng)T細(xì)胞亞群，進(jìn)一步拓展了T細(xì)胞免疫的認(rèn)識(shí)，包括Th22細(xì)胞在內(nèi)的這些T細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)，表明了T細(xì)胞亞群的多樣性，可能這些細(xì)胞亞群之間相互調(diào)控，使機(jī)體免疫狀態(tài)處于一種精細(xì)而復(fù)雜的平衡。目前對(duì)于Th22細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)與下游通路并不明晰，對(duì)Th22細(xì)胞與其他T細(xì)胞亞群之間的關(guān)系尚未不明確。通過(guò)深入研究Th22細(xì)胞的分化、生理和病理功能以及調(diào)控機(jī)制，對(duì)T細(xì)胞亞群的研究和皮膚疾病病理機(jī)制的研究都具有重要意義。

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