腫瘤相關(guān)性貧血的研究進(jìn)展

相娜娜 綜述;程繼榮，邵國(guó)安 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院腫瘤診療中心，新疆烏魯木齊830011)

腫瘤相關(guān)性貧血(cancer-related anemia，CRA)指由于腫瘤本身或腫瘤患者經(jīng)治療引起的貧血。據(jù)統(tǒng)計(jì)，貧血的發(fā)生率與腫瘤的類(lèi)型、嚴(yán)重程度有關(guān)，在接受放、化療的腫瘤患者中，貧血的發(fā)生率為70% ～90%［1］。CRA不但降低了患者的生活質(zhì)量(quality of life，QOL)，也是預(yù)后不良的指標(biāo)之一，故應(yīng)積極糾正CRA。作者對(duì)CRA的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 CRA的原因

CRA多為綜合因素所致。目前認(rèn)為主要有以下原因:腫瘤相關(guān)的出血、腫瘤患者手術(shù)的失血性貧血、免疫性或非免疫性溶血、營(yíng)養(yǎng)缺乏致紅細(xì)胞成熟障礙、骨髓被腫瘤組織浸潤(rùn)、放化療引起的骨髓抑制、慢性疾病性貧血(anemia of chronic disease，ACD)。尤其是ACD發(fā)生、發(fā)展與多種炎性因子(如 TNF、IL-1、IFN-γ)所致的鐵利用障礙、紅系分化和增殖受損、紅細(xì)胞壽命縮短、骨髓對(duì)促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的反應(yīng)鈍化等有關(guān)［2］。

2 CRA對(duì)患者QOL和治療的影響

2.1 貧血對(duì)腫瘤患者QOL的影響 貧血可引起腫瘤組織缺氧，致患者出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸、胸悶、乏力、食欲不振、惡心、腹部不適等，嚴(yán)重者可發(fā)生心功能不全，使患者的QOL降低。其中疲勞感是患者最常見(jiàn)的主訴，也是影響腫瘤患者QOL的重要因素［3］。Crawford等［4］研究了腫瘤患者治療貧血后貧血改善情況與QOL改善程度間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平與KPS評(píng)分之間存在相關(guān)性，血紅蛋白較治療前上升超過(guò)20 g·L－1的患者，QOL的改善明顯，而血紅蛋白維持在110～130 g·L－1的患者QOL受益最為明顯。

2.2 貧血對(duì)腫瘤患者治療的影響 Harada等［5］研究認(rèn)為，貧血使腫瘤細(xì)胞缺氧、放射敏感性降低和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，缺氧誘導(dǎo)因子－1在其發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。另外，有研究［6］提示CRA是影響腫瘤患者化療療效及生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。慢性缺氧可誘導(dǎo)多種基質(zhì)降解酶及生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加，從而利于內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)新生血管形成;并誘導(dǎo)多種促凝因子的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞更易于浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［7］。因此在放化療過(guò)程中糾正貧血，可改善患者的QOL，進(jìn)一步提高生存率。

3 CRA的治療方法

目前CRA的治療主要包括輸血、紅細(xì)胞生成刺激因子(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)、補(bǔ)充鐵劑以及更改治療方案這4個(gè)方面。但NCCN和EORTC均指出，對(duì)于CRA的治療要首先評(píng)估除腫瘤本身及治療以外其他原因所致貧血，如營(yíng)養(yǎng)缺乏、缺鐵、出血或溶血，并加以糾正。在除外這些因素后，對(duì)CRA患者，需進(jìn)一步評(píng)估貧血的嚴(yán)重程度、是否有伴隨癥狀或并發(fā)癥、是否需要立即處理等，根據(jù)評(píng)估結(jié)果選擇個(gè)體化的治療方案。

3.1 輸血治療 多年來(lái)，輸注全血或紅細(xì)胞是治療CRA的主要方式，但是輸血后產(chǎn)生的免疫抑制作用可能會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前越來(lái)越多的研究證實(shí)，過(guò)多的輸血可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤患者生存率下降及預(yù)后不良。Atzil等［8］報(bào)道腫瘤患者輸血加速腫瘤擴(kuò)散，在此實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袔?kù)存血的老化紅細(xì)胞起到了重要作用。圍手術(shù)期異體輸血與患者預(yù)后有關(guān)，尤其是手術(shù)后腫瘤患者，輸血的免疫抑制作用可對(duì)接受手術(shù)治療的腫瘤患者的預(yù)后造成不良影響，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，有助于腫瘤復(fù)發(fā)及誘發(fā)轉(zhuǎn)移［9］。要權(quán)衡利弊后對(duì)患者謹(jǐn)慎輸血，根據(jù)中國(guó)輸血法規(guī)定［10］，在 CRA 患者血紅蛋白水平下降至60 g·L－1之前，原則上不應(yīng)考慮輸血治療，而當(dāng)患者血紅蛋白＜60 g·L－1，或出現(xiàn)臨床癥狀、有并發(fā)癥、高風(fēng)險(xiǎn)急需糾正缺氧狀態(tài)時(shí)，或?qū)PO治療無(wú)效的慢性癥狀性貧血以及在沒(méi)有時(shí)間和機(jī)會(huì)接受EPO治療的嚴(yán)重貧血者可考慮輸血治療。

3.2 補(bǔ)充鐵劑治療 補(bǔ)充鐵劑也是治療CRA所必須的。近年來(lái)，除腫瘤相關(guān)的治療外，CRA的另一方面病因ACD也越來(lái)越受到重視。ACD患者雖骨髓鐵儲(chǔ)備充足，但血清鐵水平低下，說(shuō)明不是鐵缺乏，而是鐵的利用障礙。這種癥狀被稱(chēng)為功能性鐵缺乏癥［11］。研究亦表明補(bǔ)充鐵劑能提高抗貧血治療的療效。NCCN和EORTC均認(rèn)為功能性鐵缺乏者靜脈補(bǔ)鐵優(yōu)于口服補(bǔ)鐵［12］。最近的一項(xiàng)薈萃分析［13］表明:相比單用ESAs而言，腸道外補(bǔ)鐵可減少23%的輸血風(fēng)險(xiǎn)，增加29%的ESAs對(duì)血紅蛋白的反應(yīng)。相反，口服補(bǔ)鐵卻不能增加血紅蛋白反應(yīng)和減少輸血率。

3.3 ESAs治療 從20世紀(jì)90年代開(kāi)始ESAs成為治療CRA的重要方法。ESAs包括EPO和darbepoietin-α。EPO的作用機(jī)制:加速骨髓紅系造血的恢復(fù)、補(bǔ)充內(nèi)源性EPO的相對(duì)和絕對(duì)不足。目前臨床上應(yīng)用最多的EPO為重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)，rhEPO 有2種亞型:epoetin-α和epoetin-β，兩者氨基酸組成及順序相同，差別在于兩者的糖型組成不同，epoetin-α含有較多的N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰神經(jīng)氨酸，總的含糖量也較epoetin-β高。目前兩者均被應(yīng)用于CRA的治療，雖結(jié)構(gòu)上略有差異，但兩者的臨床療效及毒副反應(yīng)相似。darbepoietin-α是一種新型紅細(xì)胞生成刺激蛋白，比EPO具有更長(zhǎng)的半衰期、更高的生物活性，臨床療效及毒副反應(yīng)也相似。臨床上目前應(yīng)用最多的ESAs仍然是EPO。

3.3.1 EPO的適用人群及使用方法 目前我國(guó)推薦EPO適用人群［11］:因放化療所致的輕、中度CRA患者和有輸血過(guò)敏史的患者，不主張?jiān)谀[瘤患者沒(méi)有貧血時(shí)或未進(jìn)行化療時(shí)使用EPO，對(duì)于骨髓增生異常綜合征患者要根據(jù)患者的危險(xiǎn)分級(jí)及血清中EPO的濃度決定是否采用EPO治療。當(dāng)患者血紅蛋白＜110 g·L－1可考慮采用EPO治療，血紅蛋白 ＜100 g·L－1則推薦采用EPO。使用方法是epoetin-α 150 IU·kg－1或10 000 IU每周3次，或36 000 IU每周1次，皮下注射，4～6周為1療程，如治療4周無(wú)效(即血紅蛋白上升 ＜10 g·L－1)可增至 300 IU·kg－1或 20 000 IU 每周3次，或36 000 IU每周2次皮下注射，并根據(jù)患者情況進(jìn)行補(bǔ)鐵治療，推薦采用靜脈注射蔗糖鐵。任何情況下，當(dāng)血紅蛋白≥120 g·L－1，則停止使用EPO，要注意高血紅蛋白出現(xiàn)。darbepoietin-α目前主要在歐洲國(guó)家有上市，推薦使用劑量為200 μg、每2周1次皮下注射，此療法可增加患者對(duì)治療的依從性。

3.3.2 EPO的優(yōu)缺點(diǎn) 多項(xiàng)研究顯示EPO可使患者的血紅蛋白升高，輸血率下降，貧血癥狀改善，QOL得到提高。但EPO治療也存在一些嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，包括高血壓、血栓形成、癲癇發(fā)作、純紅再障等。有研究［14－15］表明EPO的使用可能會(huì)增加腫瘤患者死亡率及心血管事件的發(fā)生率等。此外EPO用藥量大、療程長(zhǎng)、療效慢、價(jià)格昂貴，且大約40%的患者治療無(wú)效。然而最近有研究［16］發(fā)現(xiàn)部分CRA患者對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素有良好療效，推測(cè)這部分患者的貧血可能與自身免疫相關(guān)。1例EPO治療無(wú)效的乳腺癌相關(guān)貧血患者，應(yīng)用凝集法和流式細(xì)胞儀法檢測(cè)到該患者骨髓細(xì)胞膜上存在自身抗體，經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療后患者依賴(lài)輸血的嚴(yán)重貧血獲得完全糾正。

4 EPO治療CRA

目前，輸血和EPO均為治療CRA的主要方法，但EPO治療的主要目的是減少輸血。近年的一些研究表明:EPO糾正貧血后，腫瘤患者的乏氧狀態(tài)可得到改善，這不僅能提高抗腫瘤治療的療效，并且可改善患者的QOL。中、重度的貧血能導(dǎo)致腫瘤患者生存率降低。最近一項(xiàng)多因素研究［17］也表明CRA不僅降低腫瘤患者的QOL，還降低生存率。然而是貧血自身導(dǎo)致腫瘤患者的生存率降低還是貧血只是腫瘤患者預(yù)后不良的因素之一，目前仍不太清楚。目前多數(shù)報(bào)道傾向于EPO能提高患者的生存率，然而2003年的2個(gè)試驗(yàn)—EPO治療放療導(dǎo)致貧血的ENHANCE研究［14］和EPO預(yù)防化療導(dǎo)致貧血的BEST研究［15］的結(jié)果卻與之相反。這2個(gè)研究引發(fā)了對(duì)ESAs安全性的一系列研究。2009年國(guó)際權(quán)威雜志Lancet和JCO發(fā)表了2項(xiàng)結(jié)論截然不同的薈萃分析［18－19］。Lancet發(fā)表的薈萃分析共納入53項(xiàng)試驗(yàn)，總計(jì)對(duì)13 933例腫瘤患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示:ESAs增加了活動(dòng)期研究階段的死亡率(HR:1.17，95%CI:1.06 ～1.30)和降低總生存率(HR:1.06，95%CI:1.00 ～1.12)。JCO 發(fā)表的薈萃分析共納入化療相關(guān)性貧血患者2 122例，結(jié)果顯示:darkepoietin-α 不會(huì)增加死亡率(HR=0.97，95%CI:0.85 ～1.10)，也不會(huì)對(duì)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(HR=0.93，95%CI:0.84 ～ 1.04)和疾病進(jìn)展時(shí)間(HR=0.92，95%CI:0.82 ～1.03)產(chǎn)生影響。

雖然這幾個(gè)試驗(yàn)在設(shè)計(jì)和實(shí)施中都存在許多不足，但其結(jié)果還是應(yīng)該引起重視。目前一些體外實(shí)驗(yàn)［20］已證實(shí)，許多腫瘤細(xì)胞株上有EPO受體和EPO的表達(dá)系統(tǒng)，EPO與其受體結(jié)合后主要通過(guò)Janus蛋白酪氨酸激酶 /信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子通路，最終改變細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。還有實(shí)驗(yàn)［21］證實(shí)EPO有促進(jìn)血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，其機(jī)制是隨著貧血的糾正，腫瘤的氧合程度隨之升高，這可以增加放療和化療的療效，但也可能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，后者能誘導(dǎo)血管生成、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但最近也有研究［22］表明，許多腫瘤細(xì)胞株雖能表達(dá)一些低水平的、不能被人類(lèi)所察覺(jué)的EPO受體，但是這些EPO受體均是沒(méi)有功能的。

在評(píng)估rhEPO的利與弊時(shí)，需清楚體內(nèi)試驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)的差異，并注意區(qū)分rhEPO的3種成分，即epoetin-α，epoetin-β 和 darbepoietin-α，其在結(jié)構(gòu)組成、生物活性及吸收方面是不同的，具有各自的藥代動(dòng)力學(xué)、臨床療效和毒副反應(yīng)，可能對(duì)患者生存的影響也是不同的，而且腫瘤類(lèi)型、EPO的劑量及用藥方案也可能對(duì)生存有影響。

5 小結(jié)

EPO是否有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的可能尚無(wú)定論，但應(yīng)當(dāng)正確看待并有效防范EPO的毒副反應(yīng)。不要將EPO用于放療相關(guān)貧血及單純性CRA的患者，更不能把EPO用于那些以治愈為目的的腫瘤，在使用EPO前要謹(jǐn)慎評(píng)估此類(lèi)藥物給患者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和利益，在有效提高血紅蛋白的前提下使用相對(duì)保守的劑量。越來(lái)越多的研究都提示過(guò)多的輸血可能導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良。目前爭(zhēng)論較多的是多次輸血之后導(dǎo)致患者的免疫抑制和腫瘤復(fù)發(fā)，減少異體血的輸注，對(duì)提高惡性腫瘤患者術(shù)后生存率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率可能具有重要意義。以EPO治療CRA或其他方面貧血的研究使療效得到改進(jìn)，有效地減少了患者輸血的需求。但也正面臨著是否影響患者預(yù)后、加快腫瘤復(fù)發(fā)等問(wèn)題，其安全性正受到質(zhì)疑，但目前不失為一種有效的治療CRA的方法，進(jìn)一步謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)其治療效果及安全性對(duì)臨床治療是有益的。

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