伊曲康唑序貫治療惡性血液病合并侵襲性真菌感染的療效分析

仵菲斐，孫 慧，甘思林，馬 杰，劉延方，謝新生，孫 玲，劉林湘，萬(wàn)鼎銘

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南鄭州 450052）

伊曲康唑序貫治療惡性血液病合并侵襲性真菌感染的療效分析

仵菲斐，孫 慧，甘思林，馬 杰，劉延方，謝新生，孫 玲，劉林湘，萬(wàn)鼎銘

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南鄭州 450052）

目的分析伊曲康唑序貫治療惡性血液病合并侵襲性真菌感染(IFI）的療效及安全性。方法應(yīng)用伊曲康唑序貫治療47例惡性血液病合并IFI患者，觀察其有效率、退熱率、肺部影像學(xué)表現(xiàn)及毒副反應(yīng)。結(jié)果伊曲康唑序貫治療惡性血液病合并IFI的總有效率為61.7%，臨床診斷、擬診病例的有效率分別為64.3%、62.5%;其中發(fā)熱患者35例，退熱率77.1%;肺部CT表現(xiàn)陽(yáng)性者43例，炎癥較前吸收者占67.4%。毒副反應(yīng)主要為低鉀血癥、肝損傷、黃疸、惡心、味覺(jué)異常、寒戰(zhàn)。結(jié)論伊曲康唑序貫治療惡性血液病合并IFI療效確切，安全性好，可作為搶先治療和經(jīng)驗(yàn)治療的選擇。

惡性血液病;真菌;感染;伊曲康唑

近年來(lái)，由于強(qiáng)效廣譜抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等的廣泛應(yīng)用，侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFI）呈上升趨勢(shì)。惡性血液病患者免疫力低下、粒細(xì)胞缺乏及功能低下、反復(fù)化療、造血干細(xì)胞移植等，成為IFI的高危人群［1］。作者回顧性分析47例伊曲康唑序貫治療惡性血液病合并IFI患者臨床資料，了解其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組2011年7月至2012年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科收治的惡性血液病合并IFI患者47例，男22例，女25例，中位年齡42(14～78）歲。其中急性髓細(xì)胞白血病21例，急性淋巴細(xì)胞白血病9例，漿細(xì)胞瘤6例，骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤、造血干細(xì)胞移植各3例，慢性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病急淋變各1例。血液病的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考文獻(xiàn)［2］。

1.2 診療標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中國(guó)侵襲性真菌感染工作組制訂的標(biāo)準(zhǔn)［3］進(jìn)行分層診斷。符合以下條件者為有效:1）臨床癥狀及體征明顯減輕或消失;2）影像學(xué)異常改善(病灶直徑減少25%以上）;3）真菌檢測(cè)陽(yáng)性者轉(zhuǎn)為陰性。符合下列條件之一者為無(wú)效:1）臨床癥狀及體征無(wú)改善或加重;2）影像學(xué)出現(xiàn)新發(fā)病灶或原感染灶加重或擴(kuò)大;3）真菌檢測(cè)持續(xù)陽(yáng)性;4）與IFI直接或間接相關(guān)的死亡［3－4］。

1.3 治療方法 47例惡性血液病合并IFI患者于診斷后應(yīng)用伊曲康唑注射液靜脈滴注，每次200 mg，維持1 h以上，第1、2天每天2次，第3～14天每天1次。序貫治療為口服伊曲康唑口服液，每次200 mg，每天2次。同時(shí)每天口服氯化鉀3 g防治低鉀血癥，并監(jiān)測(cè)癥狀體征、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、胸部SCT、(1，3）-β-D葡聚糖(G實(shí)驗(yàn)）、半乳甘露聚糖(GM實(shí)驗(yàn)）、心電圖、毒副反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0分析處理，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 易感因素 47例惡性血液病合并IFI患者應(yīng)用廣譜抗生素者89.4%，化療2療程以上者87.2%，中粒細(xì)胞缺乏者 48.9%，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者51.1%，中心或外周靜脈置管者40.4%，既往有IFI者19.1%，造血干細(xì)胞移植者4.3%。

2.2 病例資料 癥狀體征:發(fā)熱35例(74.5%），其中高熱11例，中等度熱21例，低熱2例;咳嗽、咳痰33例(70.2%）;胸悶 28例(59.6%）;胸腔積液 9例(19.1%）;肺部啰音4例(8.5%）。實(shí)驗(yàn)室檢查:G實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性6例(12.8%）;GM實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性7例(14.9%）;真菌培養(yǎng)陽(yáng)性5例(10.6%），其中血培養(yǎng)陽(yáng)性1例為熱帶念珠菌，痰培養(yǎng)陽(yáng)性4例包括1例光滑念珠菌、2例白色念珠菌、1例曲霉菌。胸部SCT影像學(xué)表現(xiàn)陽(yáng)性43例(91.5%），其中條索影13例，斑片影11例，結(jié)節(jié)影7例，實(shí)變影5例，團(tuán)塊影4例，“暈輪征”2例，間質(zhì)性改變1例。

2.3 分層診斷 確診1例血培養(yǎng)為熱帶念珠菌血癥，臨床診斷、擬診病例分別為14例、32例。

2.4 療效 47例均可納入療效評(píng)價(jià)。伊曲康唑總有效率為61.7%(29/47）:確診病例因血培養(yǎng)藥敏結(jié)果提示伊曲康唑耐藥而換用敏感藥物;臨床診斷、擬診病例的有效率分別為64.3%(9/14）和62.5%(20/32），臨床診斷與擬診病例有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。35例發(fā)熱病例治療后體溫恢復(fù)正常27例，退熱率77.1%(27/35），體溫恢復(fù)時(shí)間平均4(2～11）d。43例肺部CT表現(xiàn)陽(yáng)性病例，炎癥較前吸收29例，有效率67.4%(29/43）。

2.5 毒副反應(yīng) 低鉀血癥6例(12.8%），血鉀最低3.0 mmol·L－1，加大口服鉀鹽量或靜脈補(bǔ)鉀后恢復(fù);肝損傷4例(8.5%）、黃疸2例(4.3%），應(yīng)用保肝退黃藥物后恢復(fù)正常;味覺(jué)異常2例(4.3%），可耐受，連續(xù)用藥2 d后好轉(zhuǎn);寒戰(zhàn)1例(2.1%），減慢輸液速度、給予地塞米松后癥狀緩解;惡心1例(2.1%），減慢輸液速度后緩解，無(wú)一例因毒副反應(yīng)導(dǎo)致停藥。

3 討論

真菌為條件致病菌，可少量存在于人的口腔、呼吸道等，一般情況下無(wú)致病性。惡性血液病患者免疫力低下，且常同時(shí)存在多種高危因素，使得IFI的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［5－6］，并成為主要死亡原因之一。我國(guó)IFI的病原體以曲霉菌、念珠菌為主。兩性霉素B是治療真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)藥物，具有廣譜強(qiáng)效抗真菌效應(yīng)，常作為新型抗真菌藥物的參比藥物，但其強(qiáng)烈的毒副反應(yīng)限制其在臨床上的應(yīng)用。伊曲康唑是一種新型親脂性三唑類抗真菌藥物，抗菌譜廣，對(duì)曲霉菌和念珠菌均有療效。

IFI臨床表現(xiàn)多樣、缺乏敏感特異的檢測(cè)方法，且惡性血液病患者一般情況差、血小板計(jì)數(shù)低、粒細(xì)胞缺乏，通過(guò)病理組織活檢確診真菌感染十分困難，加之傳統(tǒng)觀念及醫(yī)療條件的限制使得真菌感染診斷困難、治療延遲。這是該類疾病死亡率高的主要原因［7］。本組47例IFI中確診病例占2.1%，臨床診斷占29.8%，擬診占68.1%，符合IFI的診斷分布特點(diǎn)［8］。

本組資料伊曲康唑總有效率為61.7%，與文獻(xiàn)［9］報(bào)道的63.5%接近。47例中僅有1例確診病例，應(yīng)用伊曲康唑治療3 d高熱、咳痰等并無(wú)好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)結(jié)果為熱帶念珠菌感染，且對(duì)伊曲康唑耐藥，隨即換用敏感藥物。臨床診斷、擬診病例的有效率分別為64.3%和62.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），即伊曲康唑在IFI搶先治療和經(jīng)驗(yàn)性治療中療效相當(dāng)。而王景枝等［7］報(bào)道伊曲康唑治療免疫力低下的血液病患者真菌感染臨床診斷與擬診病例有效率分別為83.8%和14.3%，且搶先治療療效優(yōu)于經(jīng)驗(yàn)性治療，考慮這與入選病例、診斷水平、致病真菌譜的變遷等差異有關(guān)。

惡性血液病合并IFI主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸悶、胸腔積液等，多以發(fā)熱為主要甚至惟一的臨床表現(xiàn)，感染常累及肺部。47例IFI中發(fā)熱者占74.5%，主要以中等度熱及高熱為主要表現(xiàn);有肺部影像學(xué)表現(xiàn)者91.5%，主要以肺部條索影、斑片影等為主要表現(xiàn)。應(yīng)用伊曲康唑治療后退熱率達(dá)77.1%，平均應(yīng)用4 d體溫可恢復(fù)正常;67.4%影像學(xué)陽(yáng)性患者肺部炎癥較前吸收。故對(duì)于存在IFI高危因素血液病患者，尤其是發(fā)熱應(yīng)用廣譜抗生素4 d后體溫?zé)o下降趨勢(shì)的患者，應(yīng)及早加用抗真菌藥物覆蓋曲霉菌及念珠菌，進(jìn)行搶先治療或經(jīng)驗(yàn)性治療，同時(shí)應(yīng)注意完善體液培養(yǎng)、胸部SCT、G實(shí)驗(yàn)、GM實(shí)驗(yàn)等檢查，盡早明確病原菌調(diào)整治療。

Harousseau等［10］進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床對(duì)照研究顯示伊曲康唑和兩性霉素B的療效相似，但伊曲康唑病死率及毒副反應(yīng)率較兩性霉素B低，且程度較輕。本組資料伊曲康唑毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為低鉀血癥、肝損傷、味覺(jué)異常、寒戰(zhàn)等，多可經(jīng)對(duì)癥處理緩解，無(wú)一例因毒副反應(yīng)停藥，是一種安全、耐受性好的新型抗真菌藥物。

總之，伊曲康唑治療惡性血液病合并IFI療效確切，毒副反應(yīng)少、程度輕，多可經(jīng)對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)，安全性好，可作為搶先治療和經(jīng)驗(yàn)治療的選擇。

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Efficacy of Itraconazole on Invasive Fungal Infections with M alignant Hematologic diseases

Wu Feifei，Sun Hui，Gan Silin，Ma Jie，Liu Yanfang，Xie Xinsheng，Sun Ling，Liu Linxiang，Wan Dingming
(Department of Hematology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

ObjectiveTo analyze the efficacy and safety in the treatment of invasive fungal infections(IFI）with malignant hematologic diseases.MethodsItraconazolewas used in treatmentof IFI in the47 patientswith hematologic diseases，and the efficacy，the rate of bringing down a fever，the lung imaging and the toxicitieswere observed.ResultsThe overall effective rate of itraconazole was61.7%.The effective rates of probable and possible patients were 64.3%and 62.5%respectively.There were 35 cases with fever，the rate of bringing down a fever was 77.1%.There were 43 caseswith positive lung imaging，the rate of inflammation absorption was 67.4%.The toxicities weremainly hypokalemia，liver injury，jaundice，nausea，parageusia and chill.ConclusionItraconazole is effective and safe in the treatmentof IFIwith hematologic diseases，it can be a choice for preemptive and empirical antifungal therapy.

malignant hematologic diseases;fungi;infection;itraconazole

10.3969/j.issn.1673-5412.2013.02.015

R733.7;R519

A

1673－5412(2013）02－0135－03

仵菲斐(1987－），女，碩士在讀，主要從事造血系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究。E-mail:sarah19872006@163.com

孫慧(1956－），女，教授，主要從事造血系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)和臨床及造血干細(xì)胞移植術(shù)研究。E-mail:sunhui371@medmail.com.cn

2012－10－20）