重組組織型纖溶酶原激活劑動脈溶栓治療急性腦梗死的Meta分析＊

李興貴，陳 亮，伉 奕，馬 宇，金 戈，李 鑫，張茹芳，展群嶺

（重慶市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400062）

腦梗死（cerebral infarction）是嚴(yán)重危害人類健康的腦血管疾病，具有較高的發(fā)病率［1－2］、致殘率和致死率［3］。腦梗死在急性期能否得到有效治療與其預(yù)后密切相關(guān)［4］。研究表明，在腦梗死3h內(nèi)使用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA）進行靜脈溶栓治療獲得了良好的療效［5］。然而，近年以來，動脈溶栓越來越受到關(guān)注，Goldstein等［6］研究發(fā)現(xiàn)，動脈溶栓治療腦梗死的有效性和安全性均優(yōu)于靜脈溶栓。本文通過Meta分析的方法系統(tǒng)評價使用rt－PA動脈溶栓治療急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的療效和安全性，以期為臨床治療ACI提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻類型 rt－PA動脈溶栓治療ACI的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合 WHO或1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）神經(jīng)功能缺損程度評分（NIHSS）≥4分；（3）卒中癥狀至少持續(xù)時間30min，治療前無明顯改善；（4）發(fā)病時間窗在6h以內(nèi)；（5）溶栓藥物均為rt－PA；（6）年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）昏迷或嚴(yán)重的卒中癥狀（NIHSS＞25分）；（2）3個月內(nèi)有卒中史或既往卒中遺留明顯后遺癥者；（3）目前或既往6個月內(nèi)有顯著出血性疾?。唬?）有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的病史；（5）嚴(yán)重肝、腎功能不全；（6）妊娠期或哺乳期者；（7）實驗室檢查示血小板數(shù)低于正常。（8）溶栓藥物使用尿激酶。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施 試驗組：動脈溶栓，rt－PA：0.9mg·kg－1·h－1（最大量90mg／h）；對照組：靜脈溶栓，rt－PA：0.9mg／kg（最大量90mg）。

1.2.2 結(jié)局指標(biāo) （1）有效例數(shù)：認(rèn)為治療后MRS評分0～2分或神經(jīng)功能缺損程度（ESS）＞85分，日常生活能力評分（ADL）＞90分為治療有效；（2）數(shù)字減影血管造影（DSA）顯示血管再通或部分再通；（3）顱內(nèi)出血例數(shù)和病死例數(shù)。

1.2.3 文獻篩選、質(zhì)量評價和資料提取 計算機檢索Medline（1964～2012年）、Embase（1974～2012年）、Cochrane Library（2012年10月）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）（1978～2012年），由2位研究者獨立篩選文獻，根據(jù)：（1）是否采用正確的隨機分組；（2）是否采用分配隱藏方案；（3）是否采用盲法；（4）是否描述失訪、退出，若有失訪或退出時是否進行意向性（ITT）分析，評價納入文獻質(zhì)量，并提取數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan5.1軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為分析指標(biāo)，分析各研究間的異質(zhì)性；檢驗水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 納入研究的一般資料和質(zhì)量評價

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出305篇文獻，通過除重、閱讀標(biāo)題和摘要排除文獻296篇，最后得到文獻9篇，共473例ACI患者。納入3篇外文文獻和6篇中文文獻，其中3篇文獻介紹了隨機方法，所有文獻均未報道使用盲法和隱藏，所有文獻質(zhì)量分級為C級。納入研究信息見表1。

2.2 有效性

2.2.1 有效率 共有8項研究［6－13］報道了兩組治療后的有效例數(shù)，采用固定效應(yīng)模型進行 Meta分析，見圖1。Meta分析結(jié)果顯示rt－PA動脈溶栓治療ACI的有效率明顯高于靜脈溶栓［RR＝1.26，95%CI（1.09，1.45），P＝0.002］。

圖1 動脈溶栓組和靜脈溶栓組治療后有效率的Meta分析森林圖

2.2.2 血管再通率 共有3項研究［9，10，14］報道了兩組治療后的血管再通（包括部分再通）例數(shù)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，見圖2。Meta分析結(jié)果顯示動脈溶栓組和靜脈溶栓組的血管再通率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.56，95%CI（0.83，2.92），P＝0.17］。

圖2 動脈溶栓組和靜脈溶栓組治療后血管再通率的Meta分析森林圖

2.3 顱內(nèi)出血 共有9項研究［6－14］報道了兩組治療后的顱內(nèi)出血發(fā)生例數(shù)，采用固定效應(yīng)模型進行 Meta分析，見圖3。Meta分析結(jié)果顯示兩組治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝1.04，95%CI（0.63，1.71），P＝0.89］。

2.4 病死率 共有7項研究［6，8－12，14］報 道了兩組治 療后的病死例數(shù)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，見圖4。Meta分析結(jié)果顯示兩組治療后病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［RR＝0.92，95%CI（0.48，1.75），P＝0.79］。

圖3 動脈溶栓組和靜脈溶栓組治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖4 動脈溶栓組和靜脈溶栓組治療后病死率的Meta分析森林圖

2.5 偏倚分析和敏感性分析 用倒漏斗圖分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，根據(jù)兩組有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各點分布基本對稱，說明本研究偏倚較小。去除1篇病例數(shù)最少的研究［7］進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果與未去除前基本一致。

3 討 論

腦梗死占腦卒中的70%以上，其超早期是否進行溶栓治療直接與腦梗死患者的致殘率和將來的生活質(zhì)量密切相關(guān)。研究表明，ACI患者起病3h內(nèi)應(yīng)用rt－PA靜脈溶栓治療效果優(yōu)于抗血小板治療以及其他抗凝藥物治療［15］。本研究通過對rt－PA動脈溶栓和靜脈溶栓治療ACI的隨機對照試驗進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，rt－PA動脈溶栓治療ACI的療效優(yōu)于rt－PA靜脈溶栓［RR＝1.26，95%CI（1.09，1.45），P＝0.002］，而兩組治療后顱內(nèi)出血發(fā)生率和病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。劉宇愷等［16］在2011進行的一項關(guān)于尿激酶、rt－PA動靜脈溶栓治療ACI的系統(tǒng)評價的結(jié)論與本研究一致，然而由于本研究僅納入了關(guān)于rt－PA動脈溶栓和靜脈溶栓治療ACI的研究，排除了關(guān)于尿激酶的相關(guān)研究，減少了本研究納入文獻的偏倚，從而使本研究的結(jié)論更為合理。

動脈溶栓是采用介入技術(shù)，將溶栓藥物直接注入梗死部位，使局部藥物濃度達(dá)到最高，從而達(dá)到最大的治療效果，并且定位準(zhǔn)確，而這可能是動脈溶栓組有效率高于靜脈溶栓組的原因。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組的血管再通率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，本研究的納入文獻中僅有3篇文獻報道了對血管再通例數(shù)，大部分文獻沒有報道血管再通的例數(shù)，這可能給本研究的結(jié)果造成了一定的偏倚。而Rha等［17］在2007年進行的一項關(guān)于尿激酶、rt－PA等動脈溶栓治療ACI對照研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，動脈溶栓的血管再通率明顯高于靜脈溶栓。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療后90d內(nèi)的顱內(nèi)出血發(fā)生率以及病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Lindsberg等［18］的研究基本一致。

本文共納入了9篇文獻，其中3篇英文文獻，6篇中文文獻。各文獻的納入病例數(shù)不多，其中一項［7］僅有7例患者，而僅有3項研究［6－7，10］采用了隨機化的方法，由于溶栓治療的特殊性和緊迫性，所有文獻均未采用盲法和隱藏，所以本研究納入的文獻整體質(zhì)量不高。這對本研究的結(jié)果有一定的影響，可能造成了一定的偏倚。因此，尚需開展多中心，大樣本的隨機對照試驗來提供更為充分的證據(jù)。

［1］Sudlow CL，Warlow CP.Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types：results from an international collaboration.International Stroke Incidence Collaboration［J］.Stroke，1997，28（3）：491－499.

［2］Thorvaldsen P，Asplund K，Kuulasmaa K，et al.Stroke incidence，case fatality，and mortality in the WHO MONICA project.World Health Organization Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease［J］.Stroke，1995，26（3）：361－367.

［3］Higashida R，F(xiàn)urlan A，Roberts H，et al.Trial design and reporting standards for intraarterial cerebral thrombolysis for acute ischemic stroke［J］.J Vasc Interv Radiol，2003，14（9Pt 2）：493－494.

［4］Shiotsuki H，Ogushi Y，F(xiàn)ushimi K，et al.Evaluation of applied cases of thrombolytic therapy against ultra－acute ischemic stroke.Using the Japanese Standard Stroke Registry Database［J］.Tokai J Exp Clin Med，2005，30（1）：49－62.

［5］Goldstein LB，Adams R，Alberts MJ，et al.Primary prevention of ischemic stroke：aguideline from the American Heart Association／American Stroke Association Stroke Council：cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group；Cardi－ovascular Nursing Council；Clinical Cardiology Council；Nutrition，Physical Activity，and Metabolism Council；and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group：the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline［J］.Stroke，2006，37（6）：1583－1633.

［6］Ciccone A，Valvassori L，Ponzio M，et al.Intra－arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke？The SYNTHESIS pilot trial［J］.J Neurointerv Surg，2010，2（1）：74－79.

［7］Sen S，Huang DY，Akhavan O，et al.IVvs.IA TPA in acute ischemic stroke with CT angiographic evidence of major vessel occlusion：a feasibility study［J］.Neurocrit Care，2009，11（1）：76－81.

［8］Zhang B，Sun X，Li M，et al.Intra－arterial vs intra－venous.Thrombolysis for anterior cerebral occlusion［J］.Can J Neurol Sci，2010，37（2）：240－244.

［9］嚴(yán)斌，楊建軍，宋雪丹.重組組織型纖溶酶原激活劑動脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察［J］.現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2009，21（5）：455－467.

［10］姚紹鑫，張衛(wèi)濤，李藏妥，等.不同溶栓方法治療急性大腦中動脈閉塞性腦梗死療效探討［J］.中華放射學(xué)雜志，2012，46（7）：636－639.

［11］王楓，周莉華，許丹，等.急性腦梗死超早期重組組織型纖溶酶原激活物溶栓治療的臨床研究［J］.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2006，14（3）：289－293.

［12］許丹，段淏，張舒鳳，等.急性腦梗死超早期的r－tPA溶栓治療［J］.中國老年學(xué)雜志，2004，24（3）：219－221.

［13］陶慶玲，趙暉，許敏.重組組織型纖溶酶原激活物溶栓治療急性腦梗死的療效觀察［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2003，16（6）：336－338.

［14］黃翚，楊勇，潘小平，等.頸內(nèi)動脈系統(tǒng)超急性期腦梗死不同時間窗動、靜脈溶栓的對比分析［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2010，9（7）：711－714.

［15］Newman DH，Shreves AE.Thrombolysis in acute ischaemic stroke［J］.Lancet，2012，380（9847）：1053－1054.

［16］劉宇愷，周俊山.動靜脈溶栓治療6h內(nèi)急性缺血性卒中療效的 Meta分析［J］.中國腦血管病雜志，2011，08（3）：113－118.

［17］Rha JH，Saver JL.The impact of recanalization on ischemic stroke outcome：a meta－analysis［J］.Stroke，2007，38（3）：967－973.

［18］Lindsberg PJ，Mattle HP.Therapy of basilar artery occlusion：a systematic analysis comparing intra－arterial and intravenous thrombolysis［J］.Stroke，2006，37（3）：922－928.