潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)大腸癌研究進(jìn)展

汪芳裕

(本文編輯:潘雪飛)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)背景下發(fā)生的大腸癌稱之為潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)大腸癌(ulcerative colitis-associated colorectal cancer)。由于各種結(jié)腸炎癥均可導(dǎo)致結(jié)直腸癌的高發(fā)，故目前國(guó)外文獻(xiàn)統(tǒng)稱為結(jié)腸炎相關(guān)大腸癌(colitis-associated colorectal cancer，CACC)［1］，若將克羅恩病(CD)相關(guān)的大腸癌一并考慮，亦可稱之為炎癥性腸病相關(guān)大腸癌(IBD-associated colorectal cancer)［2］。UC 患者大腸癌的發(fā)生率明顯高于一般人群，而且隨病程的延長(zhǎng)而上升，Eaden等［3］的Meta分析表明UC患者中結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的10年發(fā)病率為2%，20年發(fā)病率為8%，30年發(fā)病率為18%。世界胃腸病組織(WGO)2010炎癥性腸病診療指南指出，UC病程8年以上者患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；CD若累及大部分結(jié)腸，則具有類似的風(fēng)險(xiǎn)。癌變風(fēng)險(xiǎn)與病程、早年發(fā)病及散發(fā)性結(jié)直腸癌家族史相關(guān)。UC伴原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)也是膽管癌及結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)因素［4-5］。本文簡(jiǎn)要敘述CACC發(fā)生機(jī)制、臨床診治和預(yù)防監(jiān)測(cè)等相關(guān)問(wèn)題及最新研究進(jìn)展。

1 發(fā)生機(jī)制與分子病理學(xué)特征

長(zhǎng)期慢性潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生結(jié)直腸癌變的概率大大上升，其原因之一是UC炎癥慢性刺激通過(guò)氧化應(yīng)激損傷引起細(xì)胞增殖調(diào)控的相關(guān)基因的突變和表觀遺傳改變，導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)運(yùn)加速，進(jìn)而發(fā)生異型增生和癌變。其發(fā)生機(jī)制涉及染色體與基因改變、胃腸道微生態(tài)與免疫反應(yīng)異常和細(xì)胞因子的參與等諸多方面。

1.1 染色體與基因?qū)W改變 在散發(fā)性大腸癌的遺傳學(xué)改變同樣見于CACC，包括染色體不穩(wěn)定性、微衛(wèi)星灶不穩(wěn)定性和DNA甲基化異常等。所不同的是，炎癥基礎(chǔ)上的結(jié)腸上皮細(xì)胞在組織學(xué)出現(xiàn)異型增生和癌變之前就可以發(fā)生上述基因改變，盡管導(dǎo)致這種區(qū)別的原因尚不明了，但現(xiàn)有研究顯示氧化應(yīng)激損傷可能與之密切相關(guān)。炎性細(xì)胞產(chǎn)生的活性氮氧化物影響到抑癌產(chǎn)物的編碼基因(例如 p53、DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白，DNA和堿基剪切-修復(fù)蛋白)，轉(zhuǎn)錄因子(例如核因子-B)，或者信號(hào)蛋白(例如環(huán)氧化酶)等，最終導(dǎo)致異型增生和癌變的發(fā)生與進(jìn)展［6］(圖1)。CACC的研究過(guò)去多在結(jié)腸炎基礎(chǔ)上加上促癌劑誘導(dǎo)，因而無(wú)法鑒別癌形成是從炎癥損傷還是從致癌劑的突變而來(lái)，還是兩者共同作用所致。新近采用葡聚糖硫酸鈉(DSS)小鼠結(jié)腸炎加上高鐵飲食可損傷腸黏膜屏障加重氧化應(yīng)激損傷，從而形成異型增生和腺瘤，接近人類UC和癌變過(guò)程［7］。進(jìn)一步研究有待采用抗氧化劑或抗炎劑等，觀察能否通過(guò)減輕氧化應(yīng)激來(lái)干預(yù)異型增生和腫瘤形成，進(jìn)一步探索結(jié)腸炎相關(guān)異型增生和癌發(fā)生的機(jī)制，可望為臨床化學(xué)預(yù)防提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

圖1 結(jié)腸炎相關(guān)大腸癌的發(fā)生機(jī)制:氧化應(yīng)激損傷的作用

1.2 胃腸道微生態(tài)與免疫反應(yīng) 腸道微生態(tài)不僅與結(jié)腸炎密切相關(guān)，也參與結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌(CRC)發(fā)生。在多種嚙齒動(dòng)物炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)模型中，共生細(xì)菌或某些特殊細(xì)菌，例如肝螺旋桿菌(H hepaticus)，對(duì)炎癥的啟動(dòng)和異型增生或癌變的發(fā)生都是必須的［4］。沒有這些細(xì)菌，結(jié)腸炎和腫瘤都不可能發(fā)生。通常條件下，IL-10敲除小鼠發(fā)生自發(fā)性廣泛性腸炎時(shí)須有IL-12和腸道細(xì)菌的存在。而在無(wú)特殊致病菌環(huán)境中，所有小鼠3月齡后均可發(fā)生結(jié)腸炎。3～6個(gè)月后，25%～60%的小鼠分別發(fā)生腺癌。即使結(jié)腸炎已經(jīng)出現(xiàn)，應(yīng)用IL-10仍可改善結(jié)腸炎程度，并且減少50%腫瘤的發(fā)生。微生態(tài)制劑可減輕IL-10敲除小鼠黏膜炎癥，以及腫瘤的數(shù)目；而單純培養(yǎng)的糞腸球菌(Enterococcus faecalis)亦可導(dǎo)致結(jié)腸炎，20周后出現(xiàn)異型增生和直腸癌變。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(Glutathione peroxidases，Gpx)是細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，Gpx1和Gpx2基因破壞后的小鼠2～7周齡后可發(fā)生回結(jié)腸炎，4個(gè)月后40%的動(dòng)物發(fā)生腫瘤(28%為腺癌)，高腫瘤發(fā)生率與回腸炎癥指數(shù)的升高相關(guān)，而與結(jié)腸炎癥無(wú)關(guān)。這說(shuō)明炎癥對(duì)腫瘤的發(fā)生是必須的，但光有炎癥并不足以導(dǎo)致癌癥發(fā)生。然而，在無(wú)菌條件或無(wú)特殊致病菌(SPF)時(shí)則無(wú)腫瘤發(fā)生，并且若動(dòng)物至少有一個(gè)野生型Gpx1或Gpx2等位基因時(shí)，也不會(huì)發(fā)生腫瘤。由于這種小鼠具有完整的免疫系統(tǒng)和黏膜屏障功能，上述研究結(jié)果提示抗氧化劑在防御炎癥和腫瘤的發(fā)生中的重要性［8］。

T-細(xì)胞受體鏈缺乏的小鼠腸道免疫系統(tǒng)缺陷，其發(fā)生的結(jié)腸炎與UC相似。常規(guī)飼養(yǎng)條件下，T-細(xì)胞受體鏈和 p53雙重敲除小鼠發(fā)生慢性炎癥(90%，主要集中在回盲部和盲腸)、異型增生(50%～70%)以及腺癌(70%)，而無(wú)菌條件可防止慢性炎癥及腫瘤的形成［9］。許多研究顯示Th1細(xì)胞表達(dá)的IFN-γ在各種動(dòng)物模型中可以抑制結(jié)腸炎相關(guān)癌的形成。相反，Th2和Th17調(diào)控的免疫反應(yīng)則可能促進(jìn)CACC發(fā)生。因此，不同亞群T輔助細(xì)胞誘發(fā)的結(jié)腸“慢性炎癥”發(fā)生CACC的風(fēng)險(xiǎn)是不一樣的。調(diào)控腸道免疫反應(yīng)或許同樣可以防止IBD患者CAC的發(fā)生。

1.3 細(xì)胞因子 氧化偶氮甲烷(azoxymethane，AOM)/葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)誘發(fā)的結(jié)腸炎相關(guān)CRC小鼠模型中觀察到結(jié)腸黏膜有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而且巨噬細(xì)胞趨化因子(CCL2)的表達(dá)較對(duì)照組增加，但是，不表達(dá)CCL2-特異性受體CCR2的小鼠，或者使用CCL2拮抗劑后，則發(fā)生結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤減少，且巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)同時(shí)減少。最近研究顯示，編碼巨細(xì)胞病毒的趨化因子受體US28可能參與結(jié)腸炎相關(guān)CRC的發(fā)生。Bongers等［10］發(fā)現(xiàn)小腸或大腸上皮細(xì)胞特異性表達(dá)US28的小鼠可發(fā)生腸上皮增生，并繼而產(chǎn)生腺瘤及腺癌，并且顯示通過(guò)激活Wnt-catenin信號(hào)通路起作用。一旦加上AOM/DSS誘發(fā)，這種小鼠腫瘤數(shù)目進(jìn)一步增加。另有研究顯示，IL-6和 TNF-α等細(xì)胞因子的釋放能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而TGF-β和IL-10等免疫抑制細(xì)胞因子的低表達(dá)可以加速這一過(guò)程。此外，同時(shí)表達(dá)CCL2(屬于US28配體)的轉(zhuǎn)基因小鼠可加大腫瘤負(fù)荷。由此可見，趨化因子可能促進(jìn)炎癥相關(guān)癌的發(fā)生，這些機(jī)制是否參與人類結(jié)腸炎相關(guān)CRC發(fā)生尚需進(jìn)一步研究證實(shí)［11］。

2 臨床監(jiān)測(cè)

長(zhǎng)期UC及CD結(jié)腸炎需行結(jié)腸癌篩查，目前主要依靠腸鏡檢查及病理組織學(xué)活檢來(lái)監(jiān)測(cè)UC相關(guān)癌和異型增生等癌前病變。歐美經(jīng)典指南指出，結(jié)腸炎監(jiān)測(cè)首選方案為結(jié)腸鏡及多點(diǎn)活檢(包括末端回腸和直腸在內(nèi)的至少五個(gè)部位，每個(gè)部位2塊活檢)，每1～3年進(jìn)行一次全結(jié)腸鏡檢查，每間隔10 cm取2～4個(gè)隨機(jī)活檢(random biopsy)，此外懷疑腫瘤性病變處追加活檢，從而保證根據(jù)病變范圍、程度和組織學(xué)特征進(jìn)行分類，并評(píng)價(jià)有無(wú)末端回腸和結(jié)腸狹窄。歐洲炎癥性腸病學(xué)會(huì)(ECCO)最新指南將廣泛結(jié)腸炎(extensive colitis)的定義為UC從近端結(jié)腸到脾曲受累，或CD炎癥波及至少50%結(jié)腸黏膜。對(duì)廣泛結(jié)腸炎患者的危險(xiǎn)分層與腸鏡監(jiān)測(cè)方案做了明確規(guī)范［12］。此外，復(fù)查腸鏡也應(yīng)當(dāng)與患者商談，醫(yī)患雙方共同權(quán)衡利弊，選擇最佳個(gè)體化監(jiān)測(cè)方案。初始癥狀出現(xiàn)后所有病程超過(guò)10年的UC(包括CD)均應(yīng)行監(jiān)測(cè)腸鏡，以判斷病情進(jìn)展范圍。大腸鏡監(jiān)測(cè)應(yīng)盡量在緩解期進(jìn)行，但是，如果暫時(shí)無(wú)法獲得緩解，需要復(fù)查腸鏡時(shí)也不能無(wú)原則地推遲。

Friedman等［13］報(bào)告需要33～64個(gè)活檢個(gè)數(shù)才能保證高度異型增生的90%～95%發(fā)現(xiàn)可信度。有鑒如此，許多學(xué)者采用色素內(nèi)鏡、窄光光帶技術(shù)(narrow band imaging，NBI)和放大內(nèi)鏡來(lái)指導(dǎo)病理組織學(xué)活檢，即靶向活檢(target biopsy)。推薦使用全結(jié)腸染色劑噴灑，并在此基礎(chǔ)上實(shí)施靶向活檢(ECCO指南循證證據(jù)A級(jí))。腸鏡下的局限性病變可分為兩種：異型增生相關(guān)病變/腫物(dysplasia associated lesion or mass，DALM)和腺瘤樣腫塊(adenoma like mass，ALM)，DALM一般指“結(jié)腸炎黏膜”基礎(chǔ)上的息肉或腺瘤，表現(xiàn)有斑塊，狹窄，腫塊或結(jié)節(jié)狀，亦可呈現(xiàn)為扁平型或有蒂息肉。ALM則主要是指“非結(jié)腸炎黏膜”上的息肉或腺瘤。

腸鏡監(jiān)測(cè)主要在緩解期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，常規(guī)大腸鏡發(fā)現(xiàn)局部色調(diào)異常(發(fā)紅、褪色)或微小凹凸不平等，可進(jìn)行靛胭脂或龍膽紫染色后放大檢查，對(duì)可疑部位進(jìn)行靶向活檢。DALM病變的腺體開口形態(tài)(pit pattern)屬于工藤分類IIIL型IV型或VI型，病變大部分為混合結(jié)構(gòu)，并且癌、高度異型增生與低度異型增生之間腺體開口形態(tài)的分布傾向不明顯，亦可表現(xiàn)為色調(diào)異常(褪色)的平坦病變(flat pattern)，但通常沒有 I型或 II型［14］。Kiesslich 等［15］用亞甲藍(lán)染色與常規(guī)內(nèi)鏡檢查比較，結(jié)果表明染色發(fā)現(xiàn)腫瘤性病變較常規(guī)檢查顯著提高。此外，DALM雖然也IIIL型結(jié)構(gòu)，多數(shù)IV型或VI型。然而，炎癥背景下的UC相關(guān)癌與散發(fā)性大腸癌雖同屬腫瘤性pit pattern卻有微妙的不同，UC相關(guān)癌開口之間的間距和開口分布的不規(guī)則性往往更加顯著。盡管如此，兩個(gè)病變的pit pattern無(wú)法完全區(qū)別的情況仍然常有發(fā)生，此外，由于色素內(nèi)鏡和放大內(nèi)鏡比較費(fèi)時(shí)，NBI、FICE(多帶顯像技術(shù))和共聚焦激光等最新電子染色技術(shù)的應(yīng)用值得進(jìn)一步研究和應(yīng)用［16］。

參照國(guó)外相關(guān)指南和共識(shí)意見，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組的最新共識(shí)意見認(rèn)為，對(duì)病程8～10年以上的所有UC均應(yīng)行一次腸鏡檢查，如為E3型(即廣泛性結(jié)腸炎)，以后隔年復(fù)查一次，病程達(dá)到20年后每年復(fù)查；如為E2型(左半結(jié)腸炎)病程達(dá)15年后隔年復(fù)查一次即可直乙狀結(jié)腸炎患者，或UC合并原發(fā)件硬化性膽管炎者，應(yīng)行監(jiān)測(cè)性結(jié)腸鏡檢查，至少2年1次，并作多部位活檢。對(duì)組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有異型增生；而E1(直腸炎)型癌變幾率較小，故不必復(fù)查；合并原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)者，從確診之日開始每年復(fù)查腸鏡［2］。

3 治療原則

UC合并CRC臨床癥狀與一般UC相似，一般在青少年或中年時(shí)期出現(xiàn)腸道癥狀，但發(fā)生CACC高峰年齡在50歲以后，病程多在15～20年以上，部分病例為長(zhǎng)期輕度UC基礎(chǔ)上發(fā)生的腺瘤或腺癌，其炎癥背景容易被忽視，從而被診斷為散發(fā)性腺瘤或散發(fā)性大腸癌，這些病例術(shù)后應(yīng)考慮針對(duì)炎癥的治療。

CACC病變的程度不同采用不同的治療方法，若在炎癥區(qū)域發(fā)現(xiàn)異型增生的息肉并能將其完整切除，則不必考慮手術(shù)切除結(jié)腸，同時(shí)應(yīng)確認(rèn)周圍黏膜沒有異型增生。腺瘤樣病變可以采用內(nèi)鏡下切除手段，治療方法有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)、分塊黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucoal resection，EPMR)和新近發(fā)展的內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)等，非腺瘤樣重度異型增生病變和廣泛的異型增生則應(yīng)考慮手術(shù)切除結(jié)腸(圖2)。

值得注意的是，必須嚴(yán)格將異型增生(dysplasia)或“新生物性不典型增生”(definite neoplastic dysplasia)與炎癥修復(fù)過(guò)程中的不典型增生(regenerative atypia)進(jìn)行鑒別，必要時(shí)應(yīng)請(qǐng)病理醫(yī)師反復(fù)閱片或重復(fù)活檢，一旦異型增生的診斷成立，即便是低度異型增生，但病變廣泛而無(wú)法內(nèi)鏡完全切除時(shí)，應(yīng)考慮性結(jié)腸切除術(shù)，以便及時(shí)終止病變進(jìn)一步進(jìn)展［17］。

圖2 結(jié)腸炎相關(guān)異型增生的處理程序

Smith等［18］參照上述程序，對(duì)67例 UC伴發(fā)ALM/DALM病變進(jìn)行內(nèi)鏡治療，結(jié)果顯示，ESD輔助的EMR法52例獲得整塊切除，15例為分塊切除，2例發(fā)生腸穿孔，7例發(fā)生出血并發(fā)癥，中位數(shù)18個(gè)月的隨訪期內(nèi)，治愈率為66/67(98%)。

4 化學(xué)預(yù)防

由于慢性炎癥是導(dǎo)致大腸癌的主要原因，人們自然會(huì)認(rèn)為控制炎癥就能降低結(jié)腸炎相關(guān)癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。5-氨基水楊酸(5-ASA)和嘌呤類藥物通過(guò)減輕炎癥可能會(huì)有防止癌變的作用，遺憾的是，目前還沒有研究能夠肯定IBD常用抗炎藥物可以起到化學(xué)預(yù)防的功效。今后可能需要更多的研究來(lái)觀察阿司匹林和鈣制劑的預(yù)防效果，因?yàn)槎呔谏l(fā)性大腸癌的防治中得到肯定結(jié)論［19］。

4.1 氨基水楊酸制劑 氨基水楊酸類藥物的化學(xué)預(yù)防作用的研究結(jié)果報(bào)道不一，這些研究主要為回顧性的二級(jí)研究。Velayos等［20］的系統(tǒng)回顧結(jié)論認(rèn)為，美莎拉嗪對(duì)CRC和異型增生具有預(yù)防效果(危險(xiǎn)度為0.51)，但該研究引用的資料中美莎拉嗪使用療程不統(tǒng)一，研究方案多種(有病例對(duì)照、回顧性隊(duì)列研究和二次分析)。其他研究則未能觀察到美莎拉嗪制劑對(duì)炎癥基礎(chǔ)上的CRC和異型增生的獨(dú)立預(yù)防作用，因此目前似乎不能下結(jié)論。目前報(bào)道美莎拉嗪的抗癌效果主要是減少活性氮氧化物以控制黏膜的氧化應(yīng)激損傷，例如，防治甘油醛-3-磷酸脫氫酶在次氯酸鹽作用后的降解，而次氯酸鹽乃是中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)氧化劑。

其他IBD治療藥物，包括甲基潑尼松龍、6-巰基嘌呤或甲硝唑，都不能減少活性氮氧化物(RONs)對(duì)黏膜的損傷。美莎拉嗪還可抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞-catenin的激活，而后者可以促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞的癌變，直腸給藥對(duì)于沒有IBD的患者可選擇性引起瘤細(xì)胞凋亡，而不影響癌旁直腸上皮細(xì)胞，這種作用不通過(guò)抗炎途徑。氨基水楊酸類還可直接影響細(xì)胞周期，主要通過(guò)腫瘤壞死因子(TNF)-TGF-Wnt通路，并影響轉(zhuǎn)錄因子活性(NF-kB)；此外，還可以通過(guò)其抗微生物效果起作用。另有一些研究顯示，氨基水楊酸類藥物可能起到降低IBD患者CRC的風(fēng)險(xiǎn)，并認(rèn)為小劑量阿司匹林加上葉酸補(bǔ)充可能是最佳方案［21］。

4.2 熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic Acid，UCDA)UC合并PSC者，其結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生率將進(jìn)一步增加，一些研究表明，UDCA可以防治UC合并PSC患者結(jié)腸上皮黏膜異型增生和癌變的發(fā)生［7］。UDCA是一種無(wú)毒性的親水膽酸，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制毒性內(nèi)源性膽酸在回腸吸收，除了抗膽汁淤積的作用，UDCA還能競(jìng)爭(zhēng)性地取代細(xì)胞膜和細(xì)胞器上的毒性膽酸分子而起到細(xì)胞保護(hù)與膜穩(wěn)定作用，此外，UDCA通過(guò)激活糖皮質(zhì)激素受體，以及直接抑制組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達(dá)，從而具有抗氧化和免疫調(diào)節(jié)功效［1］。

研究報(bào)告顯示，PSC患者，UDCA［3～15 mg/(kg·d)］治療組的結(jié)腸新生物發(fā)生率為32%，顯著低于對(duì)照組(72%)，目前不清楚這種區(qū)別是由于其干擾花生四烯酸代謝的抗炎作用所致 。但是，另有研究顯示大劑量UDCA［28～30 mg/(kg·d)］可導(dǎo)致肝硬化、肝移植和死亡率反而上升，由于多數(shù)PSC使用小劑量UDCA，或許這些患者可以從UDCA使用中得到減少結(jié)腸癌發(fā)生的益處。進(jìn)一步研究應(yīng)考慮UDCA與美莎拉嗪聯(lián)合用藥的效果，以及不伴PSC的UC是否可以應(yīng)用UDCA來(lái)預(yù)防結(jié)腸異型增生和癌變的發(fā)生。

4.3 其他制劑 ①巰嘌呤類藥物(Thiopurines)：包括6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP) 和 硫 唑 嘌 呤 (azathioprine，AZA)，均為具有免疫抑制作用的抗嘌呤代謝藥物，其中6-MP和AZA常用于IBD抗炎治療，主要用于重癥UC激素誘導(dǎo)緩解后的長(zhǎng)期維持，但此類藥物不能像氨基水楊酸那樣來(lái)減少活性氮氧化物以控制氧化應(yīng)激損傷，故能否有效預(yù)防結(jié)腸炎相關(guān)異型增生和癌變并未證實(shí)［18］。②鈣制劑：關(guān)于補(bǔ)充鈣制劑對(duì)大腸腺瘤/腺癌的預(yù)防研究報(bào)道不一，最新研究資料顯示，補(bǔ)鈣對(duì)有過(guò)腺瘤病史的一般人群的腺瘤再發(fā)有效，而對(duì)高?；虻臀Ｈ巳簾o(wú)效。有關(guān)機(jī)制在DMH-誘發(fā)的大鼠CRC模型研究中顯示涉及復(fù)雜的基因表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化，但鈣制劑究竟如何調(diào)控這些基因事件尚未明了。因此，盡管維生素D和鈣對(duì)散發(fā)性大腸癌和大腸腺瘤的預(yù)防研究取得一定的陽(yáng)性結(jié)果［22］，是否同樣適用于結(jié)腸炎相關(guān)CACC值得進(jìn)一步研究證實(shí)。③葉酸、維生素和鐵劑：有報(bào)告顯示，補(bǔ)充葉酸可以預(yù)防大腸腺瘤和大腸癌的發(fā)生，特別是對(duì)于葉酸水平偏低的患者［23］。貧血是IBD常見的并發(fā)癥之一，慢性炎癥和缺鐵是主要原因，也會(huì)伴有葉酸和維生素 B12缺乏。常用治療藥物AZA、6-MP或柳氮磺吡啶(SASP)也會(huì)導(dǎo)致貧血，合并CRC后貧血亦可發(fā)生或加劇。長(zhǎng)期IBD患者常常需要補(bǔ)充鐵劑以糾正貧血，并可改善生活質(zhì)量［24］?？诜a(bǔ)鐵常常不能耐受，有報(bào)道顯示口服鐵劑可以加重腸道癥狀，甚至促發(fā)CACC的發(fā)生，其原因可能與鐵劑加重腸黏膜上皮的氧化應(yīng)激損傷，因此，國(guó)外學(xué)者推薦靜脈補(bǔ)鐵，通常采用不易導(dǎo)致過(guò)敏的鐵制劑，如蔗糖鐵(iron sucrose)和羥基麥芽糖鐵復(fù)合物(ferric carboxy-maltose)［25］。

4.4 生物免疫制劑預(yù)防CACC的研究 美國(guó)學(xué)者最近研究顯示，MUC1(mucin1)疫苗可減輕結(jié)腸慢性炎癥，從而預(yù)防MUC1轉(zhuǎn)基因小鼠異型增生的發(fā)生，并延長(zhǎng)存活時(shí)間［26］。這些結(jié)果提示慢性炎癥相關(guān)抗原的疫苗可望用于預(yù)防UC和CACC。此外，已有證據(jù)顯示白細(xì)胞介素-6(IL-6)與 CACC發(fā)生相關(guān)，并有研究在篩選針對(duì)IL-6的化學(xué)預(yù)防物質(zhì)，可望控制結(jié)腸慢性炎癥啟動(dòng)的癌發(fā)生。

總之，結(jié)腸慢性炎癥與異型增生和癌變的發(fā)生密切相關(guān)，炎癥過(guò)程中持續(xù)釋放的自由基具有基因毒性，從而引起癌基因和抑癌基因的調(diào)控異常。同時(shí)，細(xì)胞因子和炎癥趨化因子的釋放能夠促進(jìn)或抑制結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤生長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)異常與腸道菌群失調(diào)也可能與結(jié)腸癌變相關(guān)。至于癌變過(guò)程中免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和腸道微生態(tài)是如何影響腸道干細(xì)胞、上皮細(xì)胞與基質(zhì)之間如何相互作用等則尚未明了，而CACC的臨床檢測(cè)、內(nèi)鏡診治和化學(xué)預(yù)防等臨床課題也有待深入的研究。

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