利妥昔單抗治療難治及復(fù)發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜的療效和安全性

崔 靜，朱鐵楠，鄒 農(nóng)，陳 苗，趙永強(qiáng)

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血液科，北京 100730

血栓性血小板減少性紫癜 (thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種少見的致命性疾病，其典型臨床表現(xiàn)包括Moschcowitz's五聯(lián)征:血小板減少、微血管溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia，MAHA)、神經(jīng)學(xué)異常、腎損害及發(fā)熱。血小板減少、破碎紅細(xì)胞和乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase，LDH)升高往往足以提示 TTP的可能。血漿置換是TTP的首選和主要治療方法，自血漿置換應(yīng)用以來，患者的生存率由低于10%增加到80%［1］。盡管血漿置換對(duì)大部分患者有效，但仍有1/5～1/3的患者對(duì)血漿置換療法反應(yīng)不佳，即使在血漿置換治療后獲得緩解的患者中，也有約30%的患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)［2］。

有研究顯示，血漿中血管性血友病因子裂解酶(von Willebrand factor cleaving protease，vWF－CP)ADAMTSl3活性的減低或受抑制與TTP的發(fā)病有關(guān)。ADAMTSl3缺陷引起高分子量vWF多聚體形成，從而導(dǎo)致血小板聚集和微血管血栓的形成［3］。目前認(rèn)為TTP患者血液中存在抗vWF－CP的自身抗體，從而造成vWF－CP缺乏。這種自身免疫性提示針對(duì)減少B細(xì)胞的數(shù)量或活性的治療可能會(huì)減少蛋白酶抑制劑的生成，從而有效地治療該類疾病。利妥昔單抗是人鼠嵌合型抗CD20單抗，它能與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用 (antibodydependent cell－mediated cytotoxicity，ADCC)、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用 (complement－dependent cytotoxicity，CDC)或直接效應(yīng)殺傷細(xì)胞，它對(duì)B細(xì)胞的清除作用可持續(xù) 6～9個(gè)月［4］。

國外文獻(xiàn)報(bào)道利妥昔單抗可有效治療復(fù)發(fā)、難治的TTP患者，被推薦用于復(fù)發(fā)或難治性TTP的挽救性治療［5－7］。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院血液科2010年10月至2011年8月收治的3例難治及復(fù)發(fā)性TTP患者的臨床資料，評(píng)價(jià)了利妥昔單抗治療難治及復(fù)發(fā)性TTP的療效及安全性。

對(duì)象和方法

對(duì)象 2010年10月至2011年8月北京協(xié)和醫(yī)院收治的難治、復(fù)發(fā)性TTP患者3例 (難治性2例，復(fù)發(fā)性1例)，均為女性，中位年齡29歲 (22～65歲)。特發(fā)性TTP 2例，妊娠相關(guān)性TTP 1例。3例患者均有血管內(nèi)溶血性貧血 (血涂片見破碎紅細(xì)胞)和血小板減少。2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括意識(shí)障礙和腦梗塞。3例患者均有不同程度的腎損害，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿或肌酐輕度升高。患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征見表1。

診斷標(biāo)準(zhǔn) TTP診斷基于臨床五聯(lián)征:發(fā)熱、微血管病性溶血性貧血 (可見破碎紅細(xì)胞)、血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)受損、腎功能損害。診斷TTP必須至少具備的2條標(biāo)準(zhǔn)是微血管病性溶血性貧血和血小板減少，同時(shí)排除其他引起血小板減少和微血管病性溶血性貧血的疾病，如抗磷脂綜合征和彌漫性血管內(nèi)凝血。難治性TTP:持續(xù)性血小板減少 (血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L)或每日血漿置換連續(xù)7 d后LDH仍然升高。復(fù)發(fā)性TTP:TTP治療完全緩解30 d再次出現(xiàn)TTP的急性發(fā)作。

表1 3例難治、復(fù)發(fā)性TTP患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征Table 1 Clinical and laboratory features of three patients with refractoryand/or relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura

實(shí)驗(yàn)室檢查 血、尿常規(guī)，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，外周血涂片，直接抗人球蛋白試驗(yàn)，生化檢查，包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、LDH、直接和間接膽紅素、尿素氮、肌酐。感染指標(biāo)的篩查，如肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒 (epsteinbarr virus，EBv)等。自身抗體系列的篩查如抗核抗體、抗雙鏈脫氧核糖核酸 (double－stranded deoxyribonucleic acid，ds－DNA)抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 (antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、抗磷脂抗體等。凝血功能檢查，包括凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原和D－二聚體，血ADAMTS活性及抑制物檢測(cè)。

治療方案 利妥昔單抗每周375 mg/m2，連續(xù)2～4周。

結(jié) 果

例1患者采用血漿置換治療 (1.5 L/d，連續(xù)3 d，此后1 L/d，共5 d)，血漿置換第4天，神志恢復(fù)正常，血小板升至123×109/L，5 d后，再次出現(xiàn)血小板下降，給予大劑量靜脈免疫球蛋白 (20 g/d×5 d)并聯(lián)合口服潑尼松 ［1 mg/(kg·d)］無明顯療效，血小板最低降至5×109/L，遂每周加用利妥昔單抗375 mg/m2，共給藥2次?；颊咴诶孜魡慰怪委熀蟮牡?天血小板升至104×109/L，其后持續(xù)正常。

例2患者妊娠29周診斷為TTP，予靜脈免疫球蛋白 (20 g/d×5d)聯(lián)合地塞米松 (10 mg，每天12次)治療，血小板一過性升至60×109/L后又降至15×109/L?；颊哂谠?1周終止妊娠，繼續(xù)應(yīng)用足量激素、靜脈免疫球蛋白及促血小板生成素皮下注射治療，血小板波動(dòng)于22×109/L～45×109/L，給予利妥昔單抗 (每周375 mg/m2，共4次)、間斷輸注新鮮冰凍血漿，同時(shí)繼續(xù)予潑尼松 ［1 mg/(kg·d)］、環(huán)磷酰胺 (CTX，0.6 g/周×3次)治療。利妥昔單抗首劑使用后第12天，患者血小板升至256×109/L，肌酐降至正常。

例3患者應(yīng)用血漿置換 (1.0～1.5 L/d×5次)、靜脈免疫球蛋白 (20 g/d×5 d)及口服潑尼松［1 mg/(kg·d)］治療后完全緩解，6個(gè)月后TTP復(fù)發(fā)，給予新鮮冰凍血漿輸注并聯(lián)合甲基潑尼松龍40 mg/d治療后患者癥狀無改善，并出現(xiàn)嗜睡，頭顱CT發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗塞灶，遂予利妥昔單抗 (每周375 mg/m2，共4次)聯(lián)合血漿置換 (2 L/次×3次)。在利妥昔單抗使用第4天，血小板升至150×109/L，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善。

3例患者出院后激素規(guī)律減量至停用，例2患者加用嗎替麥考酚酯膠囊并每45 d預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿。中位隨訪12個(gè)月 (9～12個(gè)月)，3例患者疾病均無復(fù)發(fā)。

討 論

TTP是血液科急癥，死亡率高。血漿置換療法作為TTP的標(biāo)準(zhǔn)治療，大大改善了患者的預(yù)后，使90%的患者獲得緩解［8］。然而，TTP復(fù)發(fā)較常見，此外約30%～50%的患者盡管每日行血漿置換治療仍會(huì)發(fā)生不明原因的疾病進(jìn)展。對(duì)這些復(fù)發(fā)或難治的TTP患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一項(xiàng)病例薈萃分析結(jié)果表明，利妥昔單抗治療難治性患者的完全緩解率可達(dá)88%，在復(fù)發(fā)TTP中，所有患者均獲得完全緩解［9］。

本組3例患者，例1血漿置換治療有效，但治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，予靜脈免疫球蛋白和激素治療無效;例2予以靜脈免疫球蛋白、足量激素和血小板生成素治療無顯效。例1和例2均屬難治性TTP，例3屬復(fù)發(fā)病例。3例患者應(yīng)用利妥昔單抗治療均獲得完全緩解。利妥昔單抗一般耐受性良好，盡管大多數(shù)患者在首次使用時(shí)出現(xiàn)輕度至中度的輸液相關(guān)反應(yīng)，包括發(fā)熱、畏寒、乏力、惡心、頭痛、皮膚瘙癢和皮疹等，但通常是可逆的，與利妥昔單抗治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和潛在致命不良事件罕見。Millward等［10］報(bào)道了1例年輕女性 TTP患者在首次輸注利妥昔單抗后突然出現(xiàn)急性呼吸衰竭和心源性休克。本組3例患者在使用利妥昔單抗過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，在隨訪過程中，亦未觀察到因免疫球蛋白水平下降導(dǎo)致的相關(guān)感染事件發(fā)生。

TTP根據(jù)有無明顯誘因可分為特發(fā)性和繼發(fā)性，特發(fā)性TTP無特殊病因，與體內(nèi)產(chǎn)生抗ADAMTSl3抗體有關(guān);繼發(fā)性TTP主要見于自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植后、惡性腫瘤、妊娠相關(guān)、藥物應(yīng)用和感染等。在成人特發(fā)性TTP中，約33%～90%可檢測(cè)出 ADAMTSl3抗體［11－12］。最近的一項(xiàng)病例薈萃分析研究提示，在難治或慢性復(fù)發(fā)性的特發(fā)性TTP患者中，95%存在有ADAMTSl3抗體，其中87%的患者ADAMTSl3活性＜10%，其余患者ADAMTSl3活性在 10% ～40%之間［13］。該研究發(fā)現(xiàn)ADAMTS13抑制物陽性和嚴(yán)重ADAMTS13缺乏 (＜5%正?；钚?有助于預(yù)測(cè)患者對(duì)利妥昔單抗的治療反應(yīng)。ADAMTS13抑制物陽性和嚴(yán)重ADAMTS13缺乏對(duì)利妥昔單抗治療TTP的完全緩解的預(yù)測(cè)值均達(dá)99%。本組3例患者ADAMTS13均嚴(yán)重缺乏 (其中2例ADAMTS13活性水平為0%)，2例患者為ADAMTS13抑制物陽性，3例患者在使用利妥昔單抗治療后均獲得完全緩解，同樣支持這一結(jié)論。

盡管利妥昔單抗治療難治、復(fù)發(fā)的TTP療效確切，但是持續(xù)緩解時(shí)間尚不確定。本組3例患者隨訪時(shí)間為9～18個(gè)月，均無復(fù)發(fā)。但本組病例數(shù)少，隨訪時(shí)間短，為進(jìn)一步評(píng)價(jià)利妥昔單抗治療TTP的遠(yuǎn)期療效及安全性需要延長隨訪時(shí)間。Chemnitz等［6］對(duì)12例使用利妥昔單抗治療的TTP患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間49.6個(gè)月 (11～97個(gè)月)，9例患者無疾病生存，3例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者再次使用利妥昔單抗治療仍然有效，隨訪期內(nèi)無相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。由于ADAMTS13活性降低與抑制物持續(xù)存在是 TTP 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［14－15］，研究顯示在 ADAMTS13活性＜10%的緩解期TTP患者采用利妥昔單抗預(yù)防性輸注可預(yù)防TTP的復(fù)發(fā)［16］。關(guān)于利妥昔單抗維持治療的頻率及劑量目前尚無統(tǒng)一意見。

利妥昔單抗用于治療血漿置換難治或復(fù)發(fā)的特發(fā)性TTP療效顯著，但是否可作為TTP的標(biāo)準(zhǔn)一線治療目前尚無定論。一項(xiàng)英國多中心非隨機(jī)、前瞻性、歷史對(duì)照Ⅱ期臨床研究對(duì)40例TTP急性發(fā)作期患者 (34例首發(fā)/6例復(fù)發(fā))入院3 d內(nèi)給予利妥昔單抗每周375 mg/m2×4次并聯(lián)合血漿置換+激素，結(jié)果顯示與歷史對(duì)照組 (未使用利妥昔單抗)相比，患者 (非ICU)住院時(shí)間及復(fù)發(fā)率 (10%比57%)顯著降低［17］，該研究提示利妥昔單抗在部分TTP患者可考慮用于一線治療。

利妥昔單抗治療TTP的具體劑量和療程目前尚存有爭(zhēng)論，現(xiàn)今通常采用的借鑒于非霍奇金淋巴瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案 (每周375 mg/m2×4次)可能并非必要。由于利妥昔單抗治療TTP的目標(biāo)是清除自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆而不是破壞大量腫瘤細(xì)胞，小劑量利妥昔單抗治療TTP可能已足夠。國內(nèi)外多個(gè)研究報(bào)道提示，小劑量利妥昔單抗治療其他自身免疫性疾病效果明顯，例如，500 mg低劑量利妥昔單抗24周兩次用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［18］，應(yīng)用利妥昔單抗100 mg，每周1次，連續(xù)4周治療原發(fā)性免疫性血小板減少癥效果良好［19－20］。本組3例患者均在使用利妥昔單抗治療1～2次后即獲得完全緩解，提示小劑量利妥昔單抗亦可能有效治療TTP。

總之，利妥昔單抗具有良好的耐受性，能有效治療難治性或慢性、復(fù)發(fā)性、特發(fā)性TTP，尤其對(duì)于ADAMTS13缺乏和抗體陽性的患者。目前，雖然血漿置換仍是TTP的一線治療方案，但由于血漿置換可導(dǎo)致出血、感染等相關(guān)并發(fā)癥，此外血源緊張亦限制了其臨床應(yīng)用。利妥昔單抗治療TTP具有高度有效性和安全性，部分TTP患者可考慮用于一線治療，但血漿置換聯(lián)合利妥昔單抗或單用利妥昔單抗治療特發(fā)性TTP比單用血漿置換療法是否更具優(yōu)勢(shì)，尚需要延長隨訪時(shí)間和大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)。

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