IgA腎病牛津分型在腎臟預(yù)后評價中的應(yīng)用

彭用華，蘇 穎，趙亞娟，林春妮，孫桂芳，李 航，于 陽，黃慶元，葉 葳，李雪梅，李學(xué)旺

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730

2河北承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，河北承德067000

3山東萊州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東萊州261400

4內(nèi)蒙古牙克石市內(nèi)蒙古林業(yè)總醫(yī)院腎內(nèi)科，內(nèi)蒙古牙克石022150

IgA腎病是常見的原發(fā)性腎小球病，亞洲地區(qū)尤為高發(fā)，約15%的患者10年后進入終末期腎衰竭(end-stage renal disease，ESRD)，蛋白尿、高血壓和就診時的腎功能水平是影響腎臟預(yù)后的臨床指標，但病理改變對預(yù)后有何影響卻始終沒有定論。2009年頒布的IgA腎病牛津分型［1-2］是迄今為止設(shè)計最科學(xué)縝密的分型體系，一經(jīng)問世便引起全球范圍的高度關(guān)注，該研究報告:系膜細胞增生 (mesangial hypercellularity，簡稱為M)、節(jié)段性腎小球硬化或球囊黏連 (segmental glomerulosclerosis，簡稱為S)、腎小球毛細血管內(nèi)細胞增生 (endocapillary hypercellularity，簡稱為E)、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化 (tublular atrophy/interstitial fibrosis，簡稱為T)是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素。這一結(jié)論是否適用于臨床表現(xiàn)更廣譜的患者或者不同種族的患者，目前尚不得而知。新近有幾項關(guān)于牛津分型有效性的研究見諸報道，但所得結(jié)論并不一致。北京協(xié)和醫(yī)院作為中國最大的腎臟病診療中心之一，擁有大量的IgA腎病患者，因此，本研究采用牛津分型標準回顧性分析了本院歷年診斷的IgA腎病患者，探討了該分型體系評價腎臟預(yù)后的有效性。

資料和方法

資料來源 選擇1989年7月1日至2010年7月31日在北京協(xié)和醫(yī)院就診的經(jīng)腎活檢確診的IgA腎病患者，排除標準:(1)年齡＜18歲;(2)光鏡切片中腎小球數(shù)＜8個;(3)隨訪時間不足12個月;(4)合并過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、銀屑病、糖尿病、惡性腫瘤、病毒性肝炎、肝硬化、腎移植術(shù)后等。

方法 記錄患者年齡、性別、腎活檢時和隨訪中血壓、24 h尿蛋白定量、血肌酐 (serum creatinin，Scr)、估算的腎小球濾過率 (estimated glomerular filtration rate，eGFR，根據(jù)簡化 MDRD 公式計算［3］)、隨訪時間、治療用藥 ［糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或者血管緊張素受體抑制劑(angiotensin receptor blocker，ARB)］。終點事件定義為:Scr倍增，或eGFR降低50%，或進入ESRD［定義為eGFR＜15 ml/(min·1.73 m2)，或進入維持性透析，或腎移植］。按照牛津分型標準重新閱讀患者腎臟病理切片，記錄病理指標:M、S、E、T，新月體 (crescent，C)和小動脈/微動脈 (arteriole，A)評分。

統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件包，正態(tài)分布的計量資料以表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù) (最小值，最大值)表示，計數(shù)資料以構(gòu)成比表示。以腎活檢日為起點，利用Kaplan-Meier法計算患者的累計腎臟生存率。采用單因素和多因素Cox回歸分析評價各項病理指標與終點事件的相關(guān)性，另外還分析病理指標的交互作用對終點事件的影響。Cox回歸分析的結(jié)果采用風險比 (hazard rate，HR)及 95%可信區(qū)間 (confidence interval，CI)表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況 共533例患者入選 (表1)。應(yīng)用的免疫抑制劑包括:環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、霉酚酸酯、依木蘭、來氟米特、雷公藤多甙。隨訪結(jié)束時，復(fù)合終點事件的發(fā)生率為5.07%。

病理改變 平均腎小球數(shù)為 (22.2±10.9)個。光鏡檢查:系膜細胞增生 (M1)、毛細血管內(nèi)細胞增生 (E1)、節(jié)段性腎小球硬化 (S1)分別見于65.7%、46.7%、79.5%的患者;小管萎縮/間質(zhì)纖維化比例為0～25%(T0)、26% ～50%(T1)和＞50%(T2)的患者分別為75.4%、12.6%和12%。小動脈病變評分為A0、A1、A2的患者分別為52.5%、30.6%和16.9%。細胞性或細胞纖維性新月體見于45.4%的患者，新月體占全片腎小球的比例為 (5±9)%，50%以上腎小球發(fā)生新月體者僅5例。

表1 患者基本資料及與牛津研究的對比Table 1 Clinical characteristics of 533 patients with IgA nephropathy，compared to the Oxford cohort

腎臟累積生存率 以腎活檢日為起點，患者5、10、20年時未發(fā)生終點事件的比例分別為93%、80%、75%;其中未發(fā)生Scr倍增或eGFR降低50%的比例分別為88%、76%、76%，未進入ESRD的比例分別為94%、88%、88%。

病理指標與腎臟終點事件的相關(guān)性分析 單因素Cox回歸分析顯示，T和A與終點事件明顯相關(guān)(P＜0.05)，但M、E、S、C無明顯影響 (P＞0.05，表2，圖1～4)。在多因素Cox回歸模型中，除病理指標外，還納入了腎活檢時蛋白尿、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、腎功能水平以校正臨床指標的干擾，結(jié)果顯示，僅T為影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素 (P＜0.05)，M、E、S、C、A均未表現(xiàn)出相關(guān)性 (P＞0.05)。

表2 病理指標與腎臟終點事件的相關(guān)性Table 2 Correlations between pathological features and renal outcomes

圖1 不同程度的系膜細胞評分與腎臟存活的風險 (M0 or M1，P=0.229)Fig 1 Renal survival according to mesangial hypercellularity(M0 or M1，P=0.229)

圖2 不同程度的內(nèi)皮細胞增生與腎臟存活的風險 (E0 or E1，P=0.622)Fig 2 Renal survival according to endocapillary hypercellularity(E0 or E1，P=0.622)

圖3 不同程度的腎小球節(jié)段硬化與腎臟存活的風險 (S0 or S1，P=0.448)Fig 3 Renal survival according to segmental glomerulosclerosis(S0 or S1，P=0.448)

圖4 不同程度的小管萎縮/間質(zhì)纖維化與腎臟存活的風險(T0，T1 or T2，P＜0.001)Fig 4 Renal survival according to tubular atrophy/interstitial fibrosis(T0，T1 or T2，P＜0.001)

病理指標交互作用對腎臟預(yù)后的影響 單因素分析結(jié)果顯示，僅S+A的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);多因素回歸分析結(jié)果顯示，這種差異性消失;其他所有組合無論是單因素還是多因素Cox回歸分析均未表現(xiàn)出對預(yù)后的預(yù)示作用 (表3)。

討 論

作為一種常見的腎小球病，IgA腎病的臨床研究進展緩慢，主要障礙之一是缺乏一種有效的病理評價體系。牛津分型建立于可靠的證據(jù)之上，簡單易行，可重復(fù)性好，對判斷腎臟預(yù)后具有獨立的預(yù)示價值，因此被學(xué)者們寄予厚望。然而，牛津分型是對選擇性患者的回顧性研究，其入選標準為:24 h尿蛋白量＞0.5 g/24 h，eGFR為30～60 ml/(min·1.73 m2)，并刻意包含了部分腎功能有惡化趨勢的患者。因此，其是否能代表自然的、臨床表現(xiàn)更廣譜的IgA腎病群體，尿蛋白＜0.5 g/24 h的患者是否一定預(yù)后良好而無需評價，以白種人為主體得出的結(jié)論是否適用于其他種族的患者還存在疑問。從牛津研究的結(jié)果看，其中位隨訪時間為69個月，卻有13%的患者進入ESRD，高于以往文獻報道，因此，牛津分型的有效性還需在更廣泛的群體中加以論證。

本研究入選患者533例，5、10、20年腎臟累積生存率分別為94%、80%、75%，與樂偉波等［4］的報道相似。與牛津研究相比，本組在年齡、蛋白尿、MPA和eGFR等方面相當，但包含了123例蛋白尿≤0.5 g/24 h和11例慢性腎臟病分期 (chronic kidney disease，CKD)4期的患者，因此，臨床譜更廣，更具代表性。本組中患者中位隨訪期較短 (39個月比69個月)，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑使用比例明顯較高 (65%和82%比29%和9%)，ACEI/ARB的使用比例也很高 (94%比74%)，可能會干擾對結(jié)果的判斷。

牛津研究以eGFR下降50%或進入ESRD為終點事件，考慮到本組患者隨訪期較短，ESRD發(fā)生率低，而簡化的MDRD公式用于中國人可能出現(xiàn)某些偏差，因此，本研究同時加入了Scr倍增作為復(fù)合終點，以提高終點事件的發(fā)生率和準確性。

本研究中，系膜細胞增生 (M1)、毛細血管內(nèi)細胞增生 (E1)、節(jié)段性腎小球硬化 (S1)以及小管萎縮/間質(zhì)纖維化 (T1+T2)分別見于65.7%、46.7%、79.5%和24.6%的患者，與牛津研究的數(shù)據(jù)接近。將病理指標與終點事件做單因素相關(guān)分析時，T和A差異有統(tǒng)計學(xué)意義;但多因素Cox回歸分析時，僅T為影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素，T分級越高，預(yù)后越差，M、E、S、C和A差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。T對腎臟預(yù)后的影響早已為人熟知，因此，這一結(jié)果與預(yù)期差距較大。鑒于本組患者隨訪期較短，本研究嘗試將eGFR降低25%作為次要終點，結(jié)果仍未能證明M、E和S對預(yù)后的影響(資料未提供)。2011年，Shi等［5］按照牛津入選標準分析了410例中國患者，證明S和T對ESRD有獨立的預(yù)示價值。對比本組與上述研究中患者的資料，各項臨床指標、病理指標均比較接近，隨訪時間均較短，本研究與Shi等［5］研究最明顯的差異是激素和免疫抑制劑使用率不同，本組最高 (65%和71.3%)，Shi等［5］研究居中 (42.7% 和 20%)，牛津研究最低 (29%和9%);而3組ESRD發(fā)生率依次為2.8%、7.3%和13%，因此筆者推測，激素和免疫抑制劑治療可能干擾了本研究的結(jié)果，反過來或許提示，激素和免疫抑制劑可能改善了患者預(yù)后。一些研究支持這種推測，Hisano等［6］和 Shi等［5］發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑可使毛細血管內(nèi)增生的患者受益;Tumlin等［7］研究提示糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺可減少內(nèi)皮細胞增生、細胞性新月體和核碎裂;Shima等［8］對患者重復(fù)腎活檢發(fā)現(xiàn)，激素治療可使系膜區(qū)IgA沉積消失，后者與尿蛋白減少相關(guān)。

表3 舉例病理指標交互作用對腎臟預(yù)后的影響Table 3 Examples of correlations between interactions of pathological features and outcomes

另一個需要關(guān)注的問題是患者入選標準不同對結(jié)果的影響。2011年法國學(xué)者Alamartine等［9］分析了183例IgA腎病患者，包括單純鏡下血尿至CKD 4期患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單因素分析時，T對預(yù)后的影響力大于E和S，M無明顯差異;但多因素Cox回歸分析時，所有4項病理改變均不影響預(yù)后。患者激素使用率 (30%)、隨訪時間 (68個月)和終點事件發(fā)生率 (16%)與牛津研究十分接近，因此，不能用激素治療解釋上述結(jié)果。Yau等［10］對芝加哥54例患者的分析表明，僅T為影響預(yù)后的獨立危險因素，與本研究結(jié)果完全一致?？偨Y(jié)這幾項研究的共同點是入選患者均為IgA腎病的自然人群，這提示牛津分型的結(jié)論是否適宜擴展至臨床較輕和較重的患者尚需進一步研究探討。

IgA腎病各項病理改變可單獨或合并存在，本研究交互分析結(jié)果表明，所有組合均未顯示對預(yù)后的影響。

除牛津研究外，目前發(fā)表的研究均未能證明系膜增殖對預(yù)后的影響，而且，M1的差異較大 (21%～ 80%)［1，5，9-10］，除患者群體不同外，還應(yīng)考慮該指標的可重復(fù)性問題。另一個差異性較大的指標是小動脈評分 (35%～100%)。本文提及的報道均出自國內(nèi)外較大的腎臟病診療中心，在普通醫(yī)生的日常工作中，差異性可能會更加明顯，可重復(fù)性差勢必影響其評價結(jié)果。

作為一個設(shè)計科學(xué)、縝密、建立于證據(jù)基礎(chǔ)上的分型體系，IgA腎病牛津分型無疑為這一領(lǐng)域的研究奠定了很好的基礎(chǔ)和發(fā)展方向，本研究及其他研究得出的不同結(jié)論，提示該分型還存在某些不足之處，需要進一步改進和完善。積極開展一些設(shè)計良好的、前瞻性研究將提供更多有價值的參考依據(jù)，但這需要很長時間的努力和期待。

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