前列腺癌患者內(nèi)分泌治療后代謝異常及生活質(zhì)量的評價

袁佳奇，徐 濤，張曉威，王曉峰

北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，北京 100044

近年來，隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，中國男性前列腺癌的發(fā)病率顯著升高［1］。自Huggins等［2］于1941年證實前列腺癌的雄激素依賴性開始，歷經(jīng)70余年的發(fā)展，以雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy，ADT)為代表的內(nèi)分泌治療，現(xiàn)已廣泛用于局限性或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療。貧血、骨質(zhì)疏松和腸易激綜合征是內(nèi)分泌治療的副作用之一。本研究旨在比較不同內(nèi)分泌治療方案對貧血相關(guān)指標(biāo)、骨密度 (bone mineral density，BMD)和胃腸道功能的影響。

對象和方法

對象 選取2008年9月至2010年9月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院的125例前列腺癌患者，年齡58～84歲，平均 (72±6)歲。全部患者由針刺活檢病理學(xué)診斷為局限性前列腺腺癌，無遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)?；加性l(fā)性性腺功能減退、慢性萎縮性胃炎、炎癥性腸病、消化性潰瘍、胃食管反流病、胃腸道惡性腫瘤、造血系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能異常、甲狀旁腺功能異常、代謝性骨病、Cushing綜合征及因病長期服用類固醇激素類藥物的患者，均未入選。入組患者均為高齡人群，多伴有心肺基礎(chǔ)病等內(nèi)科合并癥，接受根治性治療風(fēng)險較高，遂行內(nèi)分泌治療。

方法 52例患者接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)、73例接受最大限度雄激素阻斷治療 (maximal androgen blockage，MAB)，即醋酸戈舍瑞林 (Goserelin，中文名:諾雷德，注冊證號:X19990231，生產(chǎn)廠商:Zeneca Limited，U.K.)皮下注射3.6mg/月 +比卡魯胺 (Bicalutamide，中 文 名:康 士 得， 注 冊 證 號:X19990358，生產(chǎn)廠商:Zeneca GmbH，Germany)口服50 mg/d，連續(xù)治療至少12個月。全部患者于治療前及治療開始12個月后檢測血清總睪酮 (total testosterone，TT)、游離睪酮 (free testosterone，F(xiàn)T)、前列腺特異性抗原 (prostate specific antigen，PSA)、血紅蛋白 (hemoglobin，Hb)、紅細胞計數(shù) (red blood cell，RBC)、血細胞比容 (hematocrit，Hct)、平均紅細胞體積 (mean corpuscular volume，MCV)、平均血紅蛋白含量 (mean corpuscular hemoglobin，MCH)、平均血紅蛋白濃度 (mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC)和紅細胞分布寬度 (red blood cell distribution width，RDW)，并評價貧血患病率及分型。采用雙能X線吸收法，測定治療前后的腰椎 (L2～4)及股骨頸BMD，以檢測設(shè)備自帶的5/98 B版本軟件內(nèi)設(shè)置的健康成年男性的BMD值 ()作為正常對照值，通過Z評分比較手術(shù)治療組和MAB組與健康同年齡組BMD的差異程度，從而校正BMD值隨年齡增加而出現(xiàn)的生理性降低以及性別和體重因素對觀察結(jié)果的影響，Z評分=(BMD測定值－健康同年齡組預(yù)期值/健康同年齡組標(biāo)準(zhǔn)差)，并以BMD低于正常值2.5個標(biāo)準(zhǔn)差以上作為骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)。評價治療前后的胃腸道功能評分 (gastrointestinal symptom rating scales，GSRS)，并通過羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)下的成人功能性胃腸病診斷性問卷對腸易激綜合征 (irritable bowel syndrome，IBS)進行診斷，即“腹痛或腹部不適在最近3個月內(nèi)每個月發(fā)作至少3日，伴有排便頻率改變、糞便性狀改變、排便后癥狀改善中的2項或2項以上”。治療期間，全部患者未接受血制品輸注、重組人紅細胞生成素、鈣劑、雙磷酸鹽、胃腸動力藥物和類固醇激素等治療。

統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料均采用表示，同組內(nèi)治療前后差異比較采用配對t檢驗，組間差異性比較采用獨立樣本t檢驗，組間貧血、骨質(zhì)疏松和發(fā)生率的比較采用卡方檢驗，數(shù)據(jù)間的相關(guān)性分析采用二元相關(guān)分析得出Pearson系數(shù)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

治療前后各項指標(biāo)變化 治療開始前，單純?nèi)萁M和MAB組患者在血清 PSA、TT、FT、Hb、RBC、Hct、MCV、MCH、MCHC、RDW、BMD和GSRS評分方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與術(shù)前比較，去勢組術(shù)后12個月的TT(P=0.0007)、FT(P=0.0003)、PSA(P=0.0006)、Hb(P=0.0001)、RBC(P=0.020)、Hct(P=0.016)、腰椎BMD評分 (P=0.008)及股骨頸BMD(P=0.004)評分均顯著下降，GSRS評分(P=0.029)顯著升高。與治療開始前比較，MAB組治療后 12個月的 TT(P=0.0008)、FT(P=0.0006)、PSA(P=0.0006)、Hb(P=0.0003)、RBC(P=0.0001)、Hct(P=0.0002)、腰椎BMD評分 (P=0.002)、股骨頸BMD評分 (P=0.0002)及RDW(P=0.045)均顯著下降，GSRS評分 (P=0.010)顯著升高。治療開始12個月后，MAB組的TT(P=0.004)、FT(P=0.012)、PSA(P=0.007)、Hb(P=0.016)、腰椎Z評分 (P=0.033)及股骨頸Z評分 (P=0.015)均顯著低于去勢組，而GSRS評分 (P=0.027)顯著高于去勢組 (表1)。

代謝異常發(fā)生情況 治療前后兩組患者的貧血(P=0.006)、骨質(zhì)疏松 (P=0.009)和IBS(P=0.022)的患病率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (表2)。

激素水平與代謝指標(biāo)的相關(guān)性 兩組患者的血清睪酮水平與Hb、RBC、Hct及BMD呈正線性相關(guān)(P=0.039)，與 GSRS評分呈負線性相關(guān) (P=0.021);MAB患者的血清睪酮水平與RDW呈負線性相關(guān) (P=0.044)(表3)。

討 論

前列腺癌的發(fā)生發(fā)展與雄激素的相關(guān)性早已得到證實［1］。雄激素的分泌受到下丘腦和垂體的激素調(diào)節(jié)。下丘腦通過分泌促黃體激素釋放激素 (luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)促使垂體前葉分泌黃體生成素，后者作用于睪丸等器官，刺激睪酮的分泌［2-4］。ADT廣泛用于局限性前列腺癌患者和前列腺根治性切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者的治療，通過阻斷下丘腦-垂體-性腺 (睪丸)軸和腎上腺的雄激素分泌途徑或抑制雄激素受體的生物學(xué)功能，極大降低血清雄激素濃度，限制腫瘤細胞生長。其中，雙側(cè)睪丸切除手術(shù)直接去除雄激素的主要分泌器官;LHRH類似物 (LHRH analogue，LHRH-a)可占據(jù)垂體表面的LHRH受體，減少黃體生成素的分泌，間接抑制睪丸的分泌功能;抗雄激素藥物阻斷雄激素與其受體的結(jié)合，剝奪雄激素的生物學(xué)功能。然而，青年男性的雄激素，90%來源于睪丸，10%來源于腎上腺;但在65歲以上男性，上述比例則分別為60%和40%;因而，單純?nèi)葜委煹木窒扌杂l(fā)明顯［3-4］。MAB包括去勢和抗雄激素治療兩個環(huán)節(jié)，通過LHRH-a阻斷雄激素來源，聯(lián)合雄激素受體阻斷劑抑制雄激素的生物學(xué)功能，同時阻斷睪丸和腎上腺來源的雄激素［5］。因此，MAB所致血清雄激素水平的下降幅度與單純手術(shù)去勢相比更加顯著，患者低雄

激素血癥更為嚴(yán)重，性欲減退、貧血、骨質(zhì)疏松、胰島素抵抗、肥胖和代謝綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相對較高［6-9］。在評價腫瘤療效的同時，ADT對患者生活質(zhì)量的影響逐漸得到重視［1-3］。

表1 治療前后各項評估指標(biāo)的比較 ()Table 1 Indicators in two groups before and after treatment()

表1 治療前后各項評估指標(biāo)的比較 ()Table 1 Indicators in two groups before and after treatment()

TT:血清總睪酮;FT:血清游離睪酮;PSA:前列腺特異性抗原;Hb:血紅蛋白;RBC:紅細胞計數(shù);Hct:血細胞比容;MCV:平均紅細胞體積;MCH:平均血紅蛋白含量;MCHC:平均血紅蛋白濃度;RDW:紅細胞分布寬度;BMD:骨密度;GSRS:胃腸道功能評分TT:total testosterone;FT:free testosterone;PSA:prostate specific antigen;Hb:hemoglobin;RBC:red blood cell;Hct:hematocrit;MCV:mean corpuscular volume;MCH:mean corpuscular hemoglobin;MCHC:mean corpuscular hemoglobin concentration;RDW:red blood cell distribution width;BMD:bone mineral density;GSRS:gastrointestinal symptom rating scales

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表2 各種代謝異常發(fā)病率的比較 (%)Table 2 Incidences of metabolic complications in two groups(%)

表3 激素水平與代謝指標(biāo)的Pearson相關(guān)系數(shù)Table 3 Correlation(Pearson value)between hormone levels and metabolic indicators

在血液系統(tǒng)，睪酮通過下丘腦-垂體反饋系統(tǒng)促進促紅細胞生成素的分泌，并激活造血干細胞而提高造血功能。這也是男性相對于女性血紅蛋白高的原因之一［10］。ADT后低雄激素血癥嚴(yán)重削弱了雄激素對機體造血功能的促進作用，從而誘發(fā)貧血。貧血引起的腫瘤細胞乏氧狀態(tài)，可間接阻滯細胞循環(huán)周期，誘導(dǎo)基因擴增，增加基因突變，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定，使腫瘤細胞逃避凋亡，并導(dǎo)致腫瘤細胞產(chǎn)生對放療的抗拒，削弱腫瘤細胞對放化療的敏感性［11］。前列腺癌伴有貧血的死亡危險性高達47%［12］。前列腺癌患者ADT后血紅蛋白水平的降低，最早可在治療開始后40 d出現(xiàn)［3］;去勢術(shù)后4年的貧血發(fā)病率可高達57%［13］;治療結(jié)束后血紅蛋白隨睪酮水平的恢復(fù)而恢復(fù)［14］?？梢?，貧血是前列腺癌患者ADT后的重要并發(fā)癥之一。

在骨代謝方面，睪酮通過結(jié)合成骨細胞表面的雄激素受體，影響成骨細胞增殖、分化，促進細胞因子、生長因子的分泌及基質(zhì)蛋白 (包括膠原蛋白、骨鈣素、成骨蛋白等)的合成［15］。ADT后低雄激素血癥導(dǎo)致破骨細胞活化、骨小梁穿孔、連接結(jié)構(gòu)破壞，使雄激素刺激成骨和維持骨量的作用下降，骨形成減少，骨吸收增加，引起骨密度下降和骨質(zhì)疏松［16-17］。ADT后1年，5.8% ～6.5%的骨質(zhì)流失發(fā)生在腰椎骨松質(zhì)，1.8%～2.3%發(fā)生在股骨頸;ADT后2年，脊柱骨密度減少1.7%，骨盆密度減少5.2%，前臂遠端骨密度減少9.4%;ADT后10年，脊柱骨密度減少14%，骨盆骨密度減少28%［18-19］。前列腺癌患者ADT后7年的骨折發(fā)病率為13.6%，ADT后15年的骨折發(fā)生率高達40%［20］。因此，前列腺癌患者ADT后的骨代謝異常情況也已成為療效及生存預(yù)后評估的獨立指標(biāo)之一［21］。

在胃腸功能方面，雄激素水平的改變在胃腸道功能紊亂的發(fā)病過程中扮演著重要角色;ADT后IBS可對前列腺癌患者的生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響，是最常見的胃腸功能性疾病之一［22-23］。男性IBS患者的血清睪酮濃度顯著低于正常值，提示接受ADT的前列腺癌患者可能是IBS的高發(fā)群體［24-26］。此外，雄激素受體與T細胞競爭性結(jié)合β-連環(huán)蛋白因子，雄激素受體的活化能對Wnt/β-連環(huán)蛋白/T細胞因子信號通道產(chǎn)生強烈抑制，而上述信號通路的異常表達與結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)［27］，故ADT可能增加結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險;同時，低雄激素血癥誘發(fā)的胰島素抵抗、2型糖尿病和肥胖均屬于結(jié)直腸惡性腫瘤的高危因素，而結(jié)直腸惡性腫瘤的早期臨床表現(xiàn)即包括排便習(xí)慣和大便性狀的改變。因此，針對ADT治療后的前列腺癌患者開展胃腸道功能的監(jiān)測和評估，對改善生活質(zhì)量和腫瘤預(yù)后具有重要意義。

本研究內(nèi)分泌治療開始后12個月，去勢組及MAB組患者的Hb、RBC、Hct、腰椎BMD評分及股骨頸BMD評分均顯著低于各自基礎(chǔ)值，GSRS評分顯著高于各自基礎(chǔ)值，且患者血清睪酮水平與上述指標(biāo)呈線性相關(guān)，證實內(nèi)分泌治療與貧血、骨質(zhì)疏松和功能性胃腸病的發(fā)生密切相關(guān)。同時，MAB組患者治療前后Hb、腰椎BMD評分、股骨頸BMD和GSRS評分的變化程度，與去勢組相比更為顯著，MAB組患者貧血、骨質(zhì)疏松及IBS的患病率顯著高于單純?nèi)萁M，提示接受LHRH-a聯(lián)合抗雄激素藥物治療的患者，血清雄激素水平較單純接受去勢手術(shù)的患者更低，其代謝異常及生活質(zhì)量下降的嚴(yán)重程度更為嚴(yán)重，即上述并發(fā)癥的患病率和嚴(yán)重程度隨雄激素水平的下降而愈發(fā)顯著。

本研究兩組患者治療前后的MCV、MCH及MCHC的變化均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示內(nèi)分泌治療后低雄激素血癥導(dǎo)致的貧血屬于正細胞正色素性貧血;同時，前列腺癌患者多為高齡人群，盡管入組時已對貧血相關(guān)疾病和危險因素進行控制和排除，仍需認識到老年群體貧血的病因和影響因素復(fù)雜多樣，前列腺癌患者內(nèi)分泌治療后貧血的病因有待進一步證實;治療期間去勢組和MAB組患者骨折的患病率分別為3.85%(2/52)和4.11%(3/73)，其中股骨頸骨折2例、腰椎壓縮性骨折2例、脛骨平臺骨折1例，骨折患病率與當(dāng)?shù)赝g男性人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義［28-29］，與文獻 ［19-20］報道有一定差異，考慮本研究樣本量有限，觀察隨訪時間較短，尚未能對骨折等生活事件的發(fā)生作出全面描述，該領(lǐng)域的臨床研究有待進一步完善;由于本研究入組患者例數(shù)和IBS確診例數(shù)有限，尚無法詳細比較觀察組與對照組在IBS分型方面的差異性，有待進一步深入研究。

綜上，內(nèi)分泌治療與貧血、骨質(zhì)疏松和功能性胃腸病的發(fā)生密切相關(guān)。對合并慢性萎縮性胃炎、炎癥性腸病、胃腸道惡性腫瘤及造血系統(tǒng)疾病者，應(yīng)加強隨訪和監(jiān)測力度，關(guān)注貧血進展;對治療過程中出現(xiàn)貧血及相關(guān)癥狀 (乏力、活動后氣喘、易疲勞等)者，應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，如通過重組人紅細胞生成素糾正貧血，改善患者生活質(zhì)量;前列腺癌高危人群為老年男性，內(nèi)分泌治療前即存在不同程度的骨量減少和骨質(zhì)疏松，而內(nèi)分泌治療將顯著加劇這一病情，應(yīng)在治療前后監(jiān)測及復(fù)查BMD，給予專業(yè)指導(dǎo)和診療，避免導(dǎo)致骨折和創(chuàng)傷的高?；顒?應(yīng)重視對該人群的胃腸功能和排便習(xí)慣的隨訪，對胃腸道功能異常做到早期診斷和干預(yù)，在篩查功能性胃腸病的同時，完善器質(zhì)性病變的排查，提高生存時間和生活質(zhì)量［28］。

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