多西他賽維持治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

我國非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約占肺癌的四分之三，其中半數(shù)以上為晚期（ⅢB～Ⅳ期），該類患者失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，只能采取以化療為主的綜合治療［1］。雖然晚期肺癌的化療在近年來有了長足的進(jìn)步，但總的有效率和生存期仍不盡人意。所以，患者一線治療獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定后能否繼續(xù)進(jìn)行化療，并從中獲益近年來一直是學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)［2］。本研究給予多西他賽單藥行維持化療，現(xiàn)將結(jié)果分析報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 收集本院2008年6月至2011年6月的非小細(xì)胞肺癌患者，均經(jīng)病理診斷確診。臨床分期為ⅢB～Ⅳ期（AJCC第7版），無根治性手術(shù)指征，且病灶可測量（結(jié)合影像學(xué)檢查），KPS≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月，無化療禁忌證。采用標(biāo)準(zhǔn)的順鉑／卡鉑聯(lián)合長春瑞濱、吉西他濱或紫杉醇／多西他賽化療，4～6周期化療后無進(jìn)展（即CR＋PR＋SD）的患者共60例。其中男40例，女20例，年齡36～72歲。隨機(jī)分為2組。A組男27例，女13例，平均年齡53歲；ⅢB期16例，Ⅳ期24例；腺癌15例、鱗癌15例、腺鱗癌／鱗腺癌7例、大細(xì)胞癌2例。B組男13例，女7例，平均年齡54歲；ⅢB期8例，Ⅳ期12例；腺癌8例、鱗癌7例、腺鱗癌／鱗腺癌4例、大細(xì)胞癌1例。兩組患者臨床分期、病理類型、性別、平均年齡均無顯著性差異（P＞0．05），具有可比性。

2 治療方法 A組患者給予多西他賽單藥行維持化療，具體方法為：多西他賽75mg／m2靜滴d1，3周重復(fù)，直至病情進(jìn)展或不能耐受化療。治療中給予止吐、重組人粒細(xì)胞刺激因子支持＋最佳支持治療。B組僅給予最佳支持治療。A組患者每周復(fù)查血常規(guī)、肝功、腎功、電解質(zhì)，并給予對癥處理；B組患者根據(jù)需要復(fù)查血常規(guī)、肝功、腎功、電解質(zhì)，并給予對癥處理。

3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 記錄兩組患者的一般狀況，以KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)，凡治療結(jié)束后較治療前評(píng)分增20分以上者為改善，減少20分以上者為下降，增加或減少不足20分者為穩(wěn)定，以改善＋穩(wěn)定計(jì)算總改善率。

4 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 兩組患者均接受6周1次的隨訪，并進(jìn)行全面檢查，記錄生存情況。中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）指從化療開始至有客觀證據(jù)表明疾病進(jìn)展的時(shí)間。中位生存時(shí)間（MST）指累及生存率為0．5時(shí)所對應(yīng)的時(shí)間，表示有且只有50%的個(gè)體可以活過這個(gè)時(shí)間。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13．0統(tǒng)計(jì)軟件對資料進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 維持化療完成情況 A組患者共完成維持化療2周期2例、3周期4例、4～6周期28例、7～10周期5例、12周期1例。

2 生活質(zhì)量改善率 見表1。A組和B組患者生活質(zhì)量改善率分別為80．0%、70．0%。A組患者生活質(zhì)量改善率高于B組患者，但無顯著性差異。

表1 兩組患者生活質(zhì)量改善率比較

3 生存時(shí)間比較 見表2。A組患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存時(shí)間分別為4．4個(gè)月、13．5個(gè)月，B組患者疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存時(shí)間分別為2．1個(gè)月、9．3個(gè)月。A組患者疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存時(shí)間均明顯高于B組，有顯著性差異。

4 毒副反應(yīng)比較 見表3?；熎陂g，A組患者消化道反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ度30例、無Ⅲ～Ⅳ度，骨髓抑制為Ⅰ～Ⅱ度32例、Ⅲ度6例、Ⅳ度2例。B組患者消化道反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ度6例、無Ⅲ～Ⅳ度，骨髓抑制為Ⅰ～Ⅱ度16例、Ⅲ～Ⅳ度1例。A組Ⅰ～Ⅱ度消化道反應(yīng)及Ⅲ度～Ⅳ度骨髓抑制顯著高于B組。

表2 兩組患者生存時(shí)間比較

表3 兩組患者化療期間毒副反應(yīng)比較

討 論

大多數(shù)肺癌患者在確診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，僅可進(jìn)行姑息性化療。目前的臨床研究證明，含鉑兩藥聯(lián)合化療是初治晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案［3］。與最佳支持治療相比，中位生存期延長2個(gè)月，1年生存率提高10%。然而，晚期肺癌一線化療應(yīng)化療幾周期，一線化療無進(jìn)展后應(yīng)怎么辦，國外許多學(xué)者進(jìn)行了深入的研究［4－6］，存在較大爭議。近期一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，晚期肺癌經(jīng)過4～6個(gè)周圍的化療獲得緩解或穩(wěn)定后，若繼續(xù)給予化療，能使患者的無進(jìn)展生存期（PFS）延長，但增加毒副反應(yīng)［7］。故 NCCN 指南建議，對于一線化療后無進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌，若一般情況良好，應(yīng)給予維持化療。非小細(xì)胞肺癌的維持化療是指患者在完成標(biāo)準(zhǔn)的4～6個(gè)周期化療后，疾病沒有進(jìn)展再接受的化療。維持化療的理論基礎(chǔ)源于Goldie and Coldman假設(shè)［8］，該理論認(rèn)為早期使用非交叉耐藥的藥物可以在耐藥性產(chǎn)生前增加殺傷腫瘤細(xì)胞的效能，使治療效果最優(yōu)化，殺死更多的腫瘤細(xì)胞。病人經(jīng)過一線化療后，病情得到客觀緩解或者疾病穩(wěn)定，這時(shí)的腫瘤負(fù)荷也較小，更有利于維持藥物發(fā)揮療效。

目前，可以用作維持化療的藥物有培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇／多西他賽、長春瑞濱等，也可以給予貝伐單抗、西妥昔單抗、厄洛替尼／吉非替尼等生物靶向藥物行維持治療。近期的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，采用多西他賽進(jìn)行維持化療有潛在優(yōu)勢［9］。然而，維持化療沒有標(biāo)準(zhǔn)方案，故探索安全、有效的維持化療方案對臨床工作有重要意義。

本研究顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌采用多西他賽單藥行維持化療，與給予最佳支持治療相比較，能顯著延長患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和中位生存時(shí)間（MST），且不降低患者的生存質(zhì)量。治療組的Ⅰ～Ⅱ度消化道反應(yīng)顯著增加，但未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ消化道反應(yīng)。雖然重度骨髓抑制顯著增加，但Ⅲ度骨髓抑制為15%、Ⅳ度骨髓抑制為5%，整體比例較低，患者耐受性較好。本研究顯示，多西他賽可作為晚期非小細(xì)胞肺癌維持化療安全、有效的方案。由于本研究樣本量較小，能否廣泛推廣，有待臨床進(jìn)一步研究。

［1］ Wakelee H，Kernstine K，Vokes E，et al．Cooperativegroup research efforts in lung cancer 2008：focus on advanced－stage non－small－cell lung canacer［J］．Clin Lung Cancer，2006，9（6）：346－351．

［2］ Grossi F，Aita M，F(xiàn)ollador R，et al．Sequential，alternating，and maintenance／consolidation chemotherapy in advanced non－small cell lung cancer：a review of the literature［J］．Oncologist，2007，12（4）：451．

［3］ Schiller JH，Harrington D，Balani CP，et al．Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non－smallcell lung cancer［J］．N Engl J Med，2002，346：92．

［4］ Smith IE，O’Brien ME，Talbor DC，et al．Duration of chemotherapy regimens for advanced nos－small－cell lung cancer：a randomized trial of three versus six courses of mitomycin，vinblastine，and cisplatin［J］．J Clin Oncol，2001，19（5）：1336．

［5］ Socinski MA，Schell MJ，Peteman A，et al．PhaseⅢtrial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second－line therapy in advanced－stage ⅢB－Ⅳ non－small－cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2002，20（5）：1335．

［6］ Belani CP，Barstis J，Perry MC，et al．Multicenter，Randomized Trial for StageⅢB orⅣ Non Small－Cell Lung Cancer Using Weekly Paclitaxel or Observation［J］．J Clin Oncol，2003，21（8）：2003－2993．

［7］ Soon YY，Stockler MR，Askie LM，et al．Duration of chemotherapy for advanced non－small－cell lung cancer：a systematic review and meta－analysis of randomized trials［J］．J Clin Oncol，2009，27：3277－3283．

［8］ Goldie JH，Coldman AJ．AMathematical Model for Relating the drug Sensitivity of Tumors to Their Spontaneous Mutation Rate［J］．Cancer Treat Rep，1979，63（11／12）：1727－1733．

［9］ Fidias P，Dakhil SR，Lyss AP，et al．Updated report of a phaseⅢstydy of induction therapy with gemcitabine＋carboplatin（GC）followed by either delayed vs．immediate second－line therapy with docetaxel（D）in advanced non－small cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2006，24（18 Suppl）：7032．