兒童高白細(xì)胞急性白血病18例臨床分析

高白細(xì)胞白血?。℉ypercytic leukemia，HAL）是指外周血白細(xì)胞≥100×109／L的白血病，它可見于各型白血病，約占急性白血病總數(shù)的5%～20%。本文對自2009年1月至20012年11月期間在我科確診的18例高白細(xì)胞白血病患兒及同期的31例非高白細(xì)胞白血病病例發(fā)病年齡、性別、臨床特點(diǎn)、免疫分型、治療效果等進(jìn)行分析，并探討臨床如何積極處理和預(yù)防高白血細(xì)胞血癥的各種并發(fā)癥，減少早期病死率，提高完全緩解率及長期無病生存率。

臨床資料

1 研究對象 49例急性白血病兒童，所有病例經(jīng)骨髓細(xì)胞學(xué)分型檢查而確診，均符合急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。其中HAL組18例，NHAL組31例。HAL組中男性11例，女性7例；年齡＜1歲者4例，1～10歲者9例，＞10歲者5例。NHAL組31例，男性16例，女性15例，年齡＜1歲者2例，1～10歲者24例，＞10歲者5例?？ǚ綑z驗(yàn)顯示兩組間的男女構(gòu)成比及年齡分布均無顯著性差別。

2 治療方法

2．1 HAL組早期治療：確定診斷后立即給予充分水化［2000～3000ml／（m2·d）］、堿化［5%碳酸氫鈉3～5ml／（kg·d）］；口服別嘌呤醇200～300mg／（m2·d）共7～10d。血小板低，有出血傾向時予輸注血小板，重度貧血者給予輸注紅細(xì)胞懸液，用低分子右旋糖酐疏通微循環(huán)，同時ALL用VP方案，V為長春新堿［1．5mg／（m2·d），d1］，P為小劑量強(qiáng)的松，由15mg／（m2·d）漸增至45mg／（m2·d），ANLL用羥基脲20～30mg／（kg·d），白細(xì)胞下降小于20×109／L時停服。

2．2 標(biāo)準(zhǔn)化療：NHAL組及HAL組待外周血白細(xì)胞低于50×109／L時，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量化療。ALL按小兒ALL診療建議［2］進(jìn)行VDLP方案，ANLL選用DEA、HOP等方案。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計軟件分析，測定數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間計量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有顯著性意義。

4 結(jié) 果

4．1 形態(tài)學(xué)及免疫學(xué)分析：兩組中各有1例經(jīng)免疫學(xué)證實(shí)為粒淋混合細(xì)胞型。HAL組中ALL 14例（L14例，L210例，無 L3型），ANLL 3例（2例為M4EO，1例為 M4b）。NHAL組中 ALL 23例（L13例，L218例，L32例），ANLL 7例（M23例，M32例，M52例），兩組之間分類構(gòu)成比無差別。（χ2＝0．366，P＝0．833，）

HAL組中2例未做免疫學(xué)分析，余者顯示B細(xì)胞型10例，T細(xì)胞型2例，ANLL中3例均提示為單核細(xì)胞型。NHAL組中ALL中的8例未做免疫學(xué)分析，余者示B細(xì)胞型13例，T細(xì)胞型2例，ANLL中僅2例做了免疫學(xué)分析，顯示符合髓系細(xì)胞型。

HAL組中3例患兒做了融合基因檢測，1例為BCR／ABL（＋），1例為 MLL／ENL（＋），另1例融合基因（－）。NHAL組2例患兒做了融合基因檢測，1例 HOX11（＋），1例 TEL／AML1（＋）。

4．2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)：72%（5／18）的HAL患兒病程短于1月，而NHAL患兒中僅32%（10／31）病程短于1月。發(fā)病初時兩組患兒大部分均有發(fā)熱（均為61%）及貧血表現(xiàn)（77．7%，77．4%），但HAL組患兒有出血表現(xiàn)者（27．7%）明顯多于NHAL患兒（16．1%）。HAL患兒髓外浸潤表現(xiàn)者也明顯多于 NHAL患兒：88．9%（16／18）的 HAL有髓外浸潤表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肝脾腫大，2例有胸骨壓痛，2例有綠色瘤：1例表現(xiàn)為左眼球突出，顱骨骨質(zhì)破壞，另1例表現(xiàn)為左肩部腫塊。NHAL組中54．8%（17／31）的患兒有髓外浸潤表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肝脾腫大。

HAL患兒外周血白細(xì)胞明顯高于NHAL組，但血紅蛋白及血小板與NHAL組相比無明顯差別，HAL患兒的乳酸脫氫酶（LDH）及羥丁酸脫氫酶（HBDH）均明顯高于NHAL組患兒，見附表。

附表 HAL組與NHAL組外周血參數(shù)比較

4．3 治療效果

4．3．1 早期治療效果：HAL組中4例患兒診斷后未治療或未完成早期治療即放棄治療，其余14例均經(jīng)過了l療程以上治療，完全緩解（CR）率13／14（92．9%），有2例患兒化療后CR，但再未進(jìn)行接著的治療，失訪。所有患兒未見白血病細(xì)胞淤滯綜合征。早期治療中2例患兒發(fā)生了腫瘤溶解綜合癥，1例表現(xiàn)為少尿，停止化療后癥狀很快好轉(zhuǎn)，但家長放棄治療出院。另1例出現(xiàn)了高鉀血癥，給予葡萄糖酸鈣拮抗、繼續(xù)水化、堿化治療后好轉(zhuǎn)。余者未發(fā)生并發(fā)癥。無l例患兒因早期并發(fā)癥而死亡。3例患兒在經(jīng)過了誘導(dǎo)治療后的間歇期出現(xiàn)了輸尿管結(jié)石，經(jīng)體外碎石、擴(kuò)張尿道等治療后緩解。

NHAL組中確診后10例患兒即放棄治療，治療滿1療程者21例，完全緩解19例，完全緩解率90%，2例骨髓顯示部分緩解，其中1例對多種化療藥均耐藥，3個月后家長放棄治療。另1例患兒化療后CR，但未進(jìn)行正規(guī)化療，失訪。

4．3．2 遠(yuǎn)期治療效果：HAL組中1例ALL患兒現(xiàn)已完成全部化療停藥，9例現(xiàn)仍在繼續(xù)治療中，死亡2例，病死率16．7%。復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率28．6%，其中的2例為M4EO，1例在發(fā)病初期即有綠色瘤及顱骨的損害，另1例在誘導(dǎo)治療后未緩解，這2例病人均在化療1年后復(fù)發(fā)，并均合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，很快死亡；另2例ALL均在早期治療后白細(xì)胞很快下降（強(qiáng)的松后第2天及第4天），1例家長拒絕初期治療，后又要求化療，經(jīng)誘導(dǎo)治療及不規(guī)范化療，1年后復(fù)發(fā)。另1例小劑量強(qiáng)的松后即出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，給予VLP1療程后CR，但4個月后復(fù)發(fā)。

NHAL組中7例患兒已完成全部化療停藥，12例仍在化療中，3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率15．8%（3／19），1例正準(zhǔn)備做骨髓移植，2例復(fù)發(fā)后死亡；復(fù)發(fā)時間分別為發(fā)病后的4、8、21個月，其中2例為未按期化療患兒。

討 論

HAL是臨床危重癥，發(fā)病急，進(jìn)展快，病死率高，需迅速、有效的治療。因化療耐受差，緩解率低，是預(yù)后兇險的主要原因。近年來高白細(xì)胞白血病在本院的發(fā)病率明顯增高，本組18例HAL占同期AL的36．7%（18／49），明顯高于其它研究者提出的5%～20%，可能與下級醫(yī)院轉(zhuǎn)診有關(guān)。與其它研究不同的是本文中的高白細(xì)胞白血病大部分為急性淋巴細(xì)胞白血病，而非急性非淋巴細(xì)胞白血?。?］，因樣本量小，需進(jìn)一步收集資料觀察。

本文資料顯示HAL各年齡組構(gòu)成比與同期AL各年齡組構(gòu)成比相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示HAL發(fā)生與年齡無關(guān)。本研究還顯示HAL患兒中性別構(gòu)成比之間比較無統(tǒng)計學(xué)意義，提示HAL發(fā)生與性別無關(guān)。

HAL患兒起病急于NHAL患兒，發(fā)病初時兩組患兒均主要表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血，但HAL患兒有出血表現(xiàn)者（27．7%）明顯多于 NHAL患兒（16．1%）。HAL患兒髓外浸潤表現(xiàn)者也明顯多于NHAL患兒。

LDH和HBDH主要分布于心、肝、腎等組織，白血病細(xì)胞、腫瘤組織中含量高。本研究中初診白血病LDH與外周血白細(xì)胞總數(shù)正相關(guān)，提示LDH及HBDH可作為腫瘤負(fù)荷的重要指標(biāo)。

HAL臨床最大的特點(diǎn)為高白細(xì)胞血癥導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)如白細(xì)胞瘀滯、血管堵塞、血管周圍白血病細(xì)胞浸潤、血管破壞和血流不通。白血病細(xì)胞釋放組織活酶以及浸潤破壞血管壁釋放促凝血物質(zhì)，極易誘發(fā)DIC。迅速降低循環(huán)中的白細(xì)胞能阻止白細(xì)胞瘀滯癥的發(fā)生，對降低早期死亡率非常重要。但腫瘤細(xì)胞快速溶解后可引起高尿酸血癥、高鉀血癥等腫瘤溶解綜合征的表現(xiàn)，故需謹(jǐn)慎、正確的治療，在標(biāo)準(zhǔn)化療之前進(jìn)行小劑量強(qiáng)的松治療及羥基脲可降低白細(xì)胞，防治白細(xì)胞淤滯綜合癥及強(qiáng)化療后的腫瘤溶解綜合癥的發(fā)生［4］。同時使用別嘌醇和強(qiáng)有力的水化和堿化尿液拮抗高尿酸血癥、稀釋、促排，能明顯降低早期高白細(xì)胞白血病的病死率。本文14例HAL患兒經(jīng)積極＋治療后均能順利度過早期危險期，為能進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)化療爭取到時間。2例患兒出現(xiàn)了腫瘤溶解綜合癥，但因進(jìn)行的是小劑量化療，且經(jīng)過了充分的水化、堿化，別嘌醇抑制尿酸生成，及早發(fā)現(xiàn)高鉀血癥，予鈣劑拮抗等處理后很快好轉(zhuǎn)。雖然發(fā)病時外周血白血病細(xì)胞很高，但大部分對化療藥物敏感。部分患兒對VP及羥基脲不敏感，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量化療后白細(xì)胞很快下降。完成一療程后患兒的完全緩解率與NHAL組相比無顯著差別。

有報道HAL作為一種高危AL，發(fā)病早期高白細(xì)胞往往危及生命，病情兇險，病死率高約20%～30%［5］。本文14例HAL患兒經(jīng)過積極救治均能順利渡過早期危險期，進(jìn)入常規(guī)化療，誘導(dǎo)緩解率與NHAL組相比無差別。NHAL組中3例復(fù)發(fā)患兒中2例患兒均有未按期化療史，規(guī)范化療減少復(fù)發(fā)及死亡非常重要。本組HAL病例數(shù)還少，觀察期短，鑒于HAL遠(yuǎn)期預(yù)后報道少見，需進(jìn)一步觀察其長期療效。

［1］ 張之南．血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］．第2版．北京：北京科學(xué)出版社，1998：319－320．

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