孕期補鈣與妊娠結(jié)局關(guān)系的大樣本回顧研究

汪丹，高謹，陳文賢＊

（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041；2.成都市婦女兒童中心醫(yī)院，成都 610091）

1 研究背景

妊娠期母體對鈣的需求量隨著孕期逐步增加，在中晚孕期更為明顯。歐美國家的專業(yè)營養(yǎng)組織建議妊娠婦女中晚孕期的鈣攝入量不宜低于1 000 mg／d［13］，中國營養(yǎng)學(xué)會2000年推薦中國孕中期婦女的適宜鈣攝入量為1 000mg／d，孕晚期為1 200mg／d［7］。

鈣營養(yǎng)主要通過孕婦日常的平衡膳食、鈣強化食物、運動、日光浴等途徑解決，對于中晚期妊娠，多數(shù)專家建議補充外源性的藥物性鈣制劑來增加母體骨密度［6］，促進胎兒生長發(fā)育［3，14］，預(yù)防和減輕妊娠高血壓、子癇或先兆子癇等疾病發(fā)生，減少早產(chǎn)胎兒和低體質(zhì)量兒的發(fā)生機會［1，2，4］。

但也有研究者認為，良好的飲食可以獲得充足鈣源［15］，孕期補鈣不必過于積極，它僅僅適用于那些通過非藥物途徑不能補充足夠鈣源的孕婦（如牛奶過敏者、慢性自身免疫病患者、乳酸不耐受者以及使用特殊藥物者）［13］，而補充鈣劑對預(yù)防妊娠高血壓或子癇的發(fā)生，降低早產(chǎn)率和低出生體質(zhì)量兒，防止胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等并無確切的證據(jù)［10，11，16］。

這些認識使臨床醫(yī)生在選擇是否孕期補充藥物性鈣時出現(xiàn)積極和消極兩種行為：積極的醫(yī)生建議孕婦服用鈣制劑，消極者則更傾向于給予孕婦營養(yǎng)性指導(dǎo)。由于血鈣代謝的特點，臨床很難通過血鈣檢查認定孕婦是否發(fā)生鈣缺乏癥，致使一部分孕婦在整個孕期中也沒有補充藥物性鈣制劑，而另外一些則得到積極補充。為了解臨床較常用的賴氨酸鈣對妊娠結(jié)局的影響，本研究試圖回顧分析正規(guī)服用該制劑與未服用鈣劑的孕婦妊娠結(jié)局的差異，以推斷孕期補鈣對孕婦及新生兒的影響。

2 研究設(shè)計

2.1 臨床資料與納入標準

通過數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)收集成都市某三甲婦女兒童?？漆t(yī)院2012年全年住院分娩孕產(chǎn)婦的病例資料，選擇其中符合以下條件者作為研究對象：1）在該院進行孕前系統(tǒng)登記建卡并完成5次以上孕期檢查，在本院分娩并有完整記錄；2）年齡21～35歲，本次妊娠是第一胎且為單胎；3）孕期全程參與醫(yī)院舉行的孕期營養(yǎng)指導(dǎo)與培訓(xùn)；4）在妊娠中晚期（＞20w）選擇服用賴氨酸鈣制劑（廣西嘉勁藥業(yè)生產(chǎn)，口服制劑，200mg／片，每片含賴氨酸100mg，磷酸氫鈣100mg，補充劑量為4～8片／d）或整個孕期未添加藥物性鈣制劑者。服用其他鈣制劑或非孕中期開始服用或斷續(xù)服用，凡不完全符合前述研究標準者均不納入本研究；選擇的病例分為兩組，即服用鈣劑組（實驗組）和未用鈣劑組（對照組）。

2.2 觀察指標

記錄全部入院病例的基本特征：年齡、是否本市來源、是否有工作、是否醫(yī)保、孕期檢查次數(shù)、住院分娩總醫(yī)療費用。

實驗組服用鈣劑的情況：用藥選擇是否醫(yī)生推薦、日均劑量、持續(xù)時間、藥物不良反應(yīng)情況（胃腸不適、便秘、腹瀉等）。

記錄全部病例妊娠結(jié)局的有關(guān)指標：對孕婦分娩結(jié)局影響的指標（POS）包括孕產(chǎn)婦死亡、孕期高血壓（含蛋白尿）及其他需要臨床處理的并發(fā)癥、分娩方式和嚴重并發(fā)癥（包括子癇或先兆子癇、大量失血輸血、切除子宮、嚴重藥物反應(yīng)等）；對新生兒影響的指標（NOS）包括新生兒死亡、新生兒評分、新生兒體質(zhì)量、早產(chǎn)或低體質(zhì)量發(fā)生情況。觀察指標的醫(yī)學(xué)判定以產(chǎn)科及相關(guān)醫(yī)療規(guī)范為準。

2.3 資料收集與統(tǒng)計學(xué)方法

由兩名婦產(chǎn)科專業(yè)主治醫(yī)師經(jīng)過培訓(xùn)后，根據(jù)調(diào)查病例納入標準和觀察指標在醫(yī)院信息系統(tǒng)中進行病例回顧篩選，對有疑義病例由兩人協(xié)商決定，建立數(shù)據(jù)庫。采用SPSS 13.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計算兩組發(fā)病率或病死率，實驗組與對照組采用比值比OR及其95%可信區(qū)間CI代表相對風險；數(shù)值型指標采用t檢驗，計數(shù)性指標采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 研究結(jié)果

根據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)查，該醫(yī)院2012全部分娩總次數(shù)為19 765例，其中符合納入標準的分娩病例分別為：孕期補鈣組（實驗組）3 763例（占19.04%），非補鈣組（對照組）4 145例（占20.97%）。

3.1 兩組病例基本特征分析

調(diào)查結(jié)果顯示，實驗組和對照組孕婦的平均年齡分別為28.35歲和29.16歲，兩組最小年齡和最大年齡分別為18歲／39歲、17歲／42歲，兩組平均年齡差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝15.38，P＝0.45）（見表1）。兩組病例構(gòu)成中，約有25%～28%的孕婦為非本市居民，來自市外的其他行政區(qū)域，符合該醫(yī)院為區(qū)域性高等級醫(yī)院的服務(wù)人群特征；約有95%的孕婦分娩接受各種形式的醫(yī)療保險支付費用，包括新農(nóng)合、城鎮(zhèn)居民和城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險，少數(shù)孕婦還具有附加的商業(yè)保險；兩組孕婦參加產(chǎn)前檢查的平均次數(shù)約8次（最小5次，最大16次，為有孕期合并癥者）；平均住院分娩費用約7 000元（兩組均值分別為6 849.56元和7 127.45元）；兩組分娩孕婦在前述特征性指標方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。兩組孕婦在孕期檢查時被要求參加了5次以上醫(yī)院組織的孕期營養(yǎng)指導(dǎo)與健康教育，具有較好的孕期營養(yǎng)狀況。這些情況表明，兩組孕婦具有較為一致的基本特征，具有研究分析妊娠結(jié)局的可比性。

表1 實驗組與對照組病例的基本特征

3.2 實驗組補鈣及其孕期情況

對納入病例記錄分析結(jié)果表明，實驗組孕婦全部采用納入標準中規(guī)定的賴氨酸磷酸氫鈣，補充劑量為4～8片／d，用法為2～4次／d；補鈣孕婦中85.7%為經(jīng)治醫(yī)生推薦使用，其他情況包括服用其他鈣劑不適者（8.4%）和孕婦自行提出要求服用者（5.8%）；孕婦均在中孕期（＞20w）以后開始使用，平均補鈣起始時間為（23.57±6.42）w，初期服用劑量較小，晚期劑量增加，有明顯缺鈣癥狀或血鈣降低者補充劑量較大。孕婦平均補充鈣劑的時間為（86.43±43.76）d，孕期平均檢測血鈣次數(shù)為（2.35±1.47）次，檢查陽性率為18.47%。補鈣期間出現(xiàn)典型的缺鈣癥狀（肢體麻木、肌肉痙攣、骨痛等）的比例為13.45%。補鈣期間出現(xiàn)胃腸道不適者（含納差、腹脹、便秘、腹瀉等癥狀）比例為2.58%，未見到因過敏及其他嚴重不良反應(yīng)而停藥者。

3.3 兩組病例的妊娠結(jié)局比較

針對兩組孕婦妊娠結(jié)局的指標分析，本研究采用POS指標包括剖腹產(chǎn)率、孕產(chǎn)婦病死率、孕期合并癥與嚴重分娩并發(fā)癥發(fā)生率。剖腹產(chǎn)率兩組分別是54.93%（2 067／3 763）和50.78%（2 105／4 145），OR為1.08，95%CI（0.86～1.37）（見表2），經(jīng)χ2檢驗，兩組剖腹產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝6.57，P＝0.27）；兩組孕產(chǎn)婦病死率分別為80／10萬和96／10萬，OR＝0.83，95%CI（0.67～1.24），經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.13，P＝0.52）（見表2）。兩組病例發(fā)生孕期高血壓（蛋白尿）或其他合并癥的相對危險度OR＝0.79，95%CI（0.58～1.08），兩組發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝24.39，P＝0.04）；兩組病例發(fā)生先兆子癇及產(chǎn)后大出血、切除子宮及其他嚴重并發(fā)癥的相對危險度OR＝0.74，95%CI（0.54～1.01），兩組發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝28.46，P＝0.03）（見表2）。

表2 實驗組與對照組孕婦妊娠結(jié)局主要觀察指標及發(fā)生率（%）

由表2可見，兩組孕婦在分娩住院期間發(fā)生的新生兒病死率分別為1.59‰和1.93‰，OR＝0.82，95%CI（0.61～1.10），經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.39，P＝0.48）；兩組新生兒分泌后1min Apgar評分均值分別為（4.28±2.65）和（4.16±2.82），經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.87，P＝0.26）；兩組新生兒的出生體質(zhì)量分別為（3 061.54±1 051.37）g和（2 964.15±1 129.63）g，經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝3.67，P＝0.04），平均的體質(zhì)量增加值為97g；兩組新生兒＜34w的早產(chǎn)和低體質(zhì)量（＜2 500g）發(fā)生率分別為5.93%（223／3 763）和7.99%（331／4 145），其發(fā)生率的OR＝0.74，95%CI（0.56～0.98），經(jīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝24.36，P＝0.04）。

4 討論

產(chǎn)科營養(yǎng)學(xué)界對中晚期孕婦補充藥源性鈣劑的觀點存在爭議，多數(shù)意見認為在加強孕婦營養(yǎng)前提下，適當補充鈣劑有利于孕婦骨鈣保持和促進胎兒生長發(fā)育［3，6，7］，但也有人認為食物來源的鈣已經(jīng)足夠，外源性補鈣對妊娠結(jié)局并無實質(zhì)性影響［10，13，15］。本課題通過大樣本量的病例對照研究設(shè)計，分別以代表妊娠結(jié)局的分娩方式、孕產(chǎn)婦病死率、孕期合并癥和并發(fā)癥作為POS，以新生兒死亡、生后評分、體質(zhì)量和早產(chǎn)及低體質(zhì)量等指標作為NOS，探討了孕期規(guī)律性補鈣對妊娠結(jié)局的影響，在國內(nèi)外未見到類似報道，具有一定的創(chuàng)新性。

本研究發(fā)現(xiàn)，在實驗組和對照組特征基本一致的情況下，孕期補鈣對妊娠結(jié)局有一定的正面作用，主要表現(xiàn)在減少孕期合并癥（OR＝0.79）與并發(fā)癥（OR＝0.74），增加新生兒體質(zhì)量（平均增加體質(zhì)量97g）和減少早產(chǎn)與低體質(zhì)量發(fā)生率（OR＝0.74）等方面。前者與Villar等［1，16］的隨機對照實驗報道一致，后者與Zerfu等［2］的隨機實驗結(jié)果一致。但這種正面作用是否與補鈣組的營養(yǎng)狀況或孕婦本身身體狀況（比如合并癥較少因而身體素質(zhì)更好等因素）有關(guān)或正面作用具體有多大，尚需要進一步研究證實。

產(chǎn)科營養(yǎng)專家推薦中晚期補鈣的原則是在合理膳食和充足日照、適量運動等基礎(chǔ)上，采取每日多次低劑量補充外源性鈣劑［7，16］。本研究實驗組均為少量多次服用賴氨酸磷酸氫鈣病例，因該制劑在所研究醫(yī)院應(yīng)用較為規(guī)范，且具有補充賴氨酸成分的優(yōu)點，被臨床醫(yī)生樂于推薦。與文獻對比，該鈣劑應(yīng)用期間臨床缺鈣癥狀的的發(fā)生率為13.4%，介于文獻報道的10%～20%之間［3，5］，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.58%，近似于文獻報道的其他氨基酸復(fù)合鈣劑［5］，可見適于作為孕期補鈣的首選制劑。

本研究發(fā)現(xiàn)，實驗組和對照組的孕產(chǎn)婦病死率分別達到80／10萬和96／10萬，遠高于當?shù)亟鼛啄昶骄脑挟a(chǎn)婦病死率12／10萬，分析其主要原因是調(diào)查醫(yī)院為地區(qū)性三甲醫(yī)院，接受了全市及市外危重孕產(chǎn)婦及轉(zhuǎn)診孕婦，這與該院接受市外孕婦比例高達25%以上的情況一致。本研究的兩組新生兒病死率分別為1.59‰和1.93‰，遠低于當?shù)亟鼛啄甑男律鷥翰∷缆?‰，原因是該病死率只包括了新生兒出生到產(chǎn)婦出院的住院期間的死亡情況，而通常統(tǒng)計的新生兒病死率包括了從出生到28d的新生兒死亡情況。此外，本研究中孕產(chǎn)婦發(fā)生合并癥、并發(fā)癥以及新生兒早產(chǎn)與低體質(zhì)量等的發(fā)生率均比文獻報道低［3～5，9］，估計與觀察的樣本量有關(guān)，本研究樣本量較大，而文獻的樣本量均在數(shù)百例以內(nèi)。本研究認為實際的妊娠伴隨疾病發(fā)生率應(yīng)依據(jù)樣本的情況予以判斷。

中晚孕期補鈣對母兒的影響是多方面的，而代表補鈣后果的妊娠結(jié)局也是多方面的：一方面是否選擇補鈣受到的影響因素較多，比如醫(yī)生的推薦、孕婦的依從性、孕婦體質(zhì)狀況以及一些社會經(jīng)濟因素等；另一方面，補鈣對孕期母體、對胎兒發(fā)育乃至于妊娠結(jié)果等都具有影響。為此，選擇綜合、客觀、定量化的指標研究補鈣的作用將具有更大的研究效能。本文通過兩組病例5個基本特征的粗略分析以及8個臨床常用結(jié)局指標的回顧性分析，盡管在單因素影響下初步證明了中晚孕期補鈣的一些正面作用，但這些正面作用的結(jié)果有必要選擇更加合理的研究設(shè)計方案，并進一步在多因素影響下予以評價。

5 結(jié)論

通過大樣本回顧性分析，發(fā)現(xiàn)中晚孕期采用小劑量多次補充鈣劑比對照組具有較好的妊娠結(jié)局，實驗組孕產(chǎn)婦中晚期合并癥發(fā)生率、分娩期間嚴重并發(fā)癥發(fā)生率、新生兒早產(chǎn)或低體質(zhì)量等發(fā)生率較對照組明顯更低，但在孕產(chǎn)婦死亡、剖腹產(chǎn)率和新生兒病死率及生后評分指標方面與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在孕中晚期采用小劑量每日多次補充賴氨酸磷酸氫鈣具有較好的補鈣效果，且不良反應(yīng)小，可作為孕期補鈣的優(yōu)選藥品。進一步的研究應(yīng)在考慮多種因素作用下，綜合觀察補鈣對孕婦和胎兒以及分娩狀況的影響，以得出更為科學(xué)細致的研究結(jié)論。

致謝：本課題研究得到成都市婦女兒童中心醫(yī)院信息管理部和婦產(chǎn)科有關(guān)專家的大力支持，重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院楊竹教授、邱景富教授對研究設(shè)計和統(tǒng)計分析給予了幫助，在此表示感謝。

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