生脈注射液在體外循環(huán)心肌保護中的作用

范阜東，陳 成，錢軍嶺，王 強，王東進

(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院，南京210008)

由于大部分心臟手術須在體外循環(huán)條件下完成，盡可能減輕心肌缺血—再灌注損傷對提高療效尤為重要［1］。心肌停搏技術的改良、心肌停搏液底物成分的變更、藥物預適應、基因治療等已經(jīng)成為國內外減輕心肌缺血—再灌注損傷的主要方式［2］。近年來，通過挖掘祖國醫(yī)學寶庫，不斷有中藥單體或中藥復方制劑被用來嘗試降低體外循環(huán)對機體的損害，給心肌保護治療帶來新途徑［3～5］。研究表明，生脈注射液具有清除氧自由基、保護心肌細胞線粒體的功能。本研究中我們通過分析心臟手術患者圍手術期臨床數(shù)據(jù)以及多個時間點血清蛋白成分的變化趨勢，來驗證生脈注射液在體外循環(huán)心肌保護中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2011年8月～2012年3月在南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院心胸外科就診的20例患者為研究對象。入選標準:年齡20～60歲;心臟瓣膜病、簡單先天性心臟病;術前心功能紐約心功能分級(NYHA)I～II級;無明顯心律失常;血常規(guī)提示白細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積及血小板水平正常;凝血功能正常;無糖尿病;既往無腦卒中病史;肝功能、腎功能基本正常;非二次及二次以上手術患者;術前簽署同意書。入選病例隨機分為實驗組和對照組各10例，實驗組男/女為5/5、對照組為6/4，兩組其他相關臨床資料比較見表1。

表1 患者相關臨床資料比較(ˉx±s)

1.2 外科治療經(jīng)過和標本獲取 ①再次確認入選患者是否符合條件，術前保留靜脈血2 mL。②術前3 d滴注生脈注射液:250 mL葡萄糖注射液+40 mL生脈注射液，1次/d，用藥前30 min密切觀察，如有不良反應則停藥并排除該例患者。③患者進入手術室后，常規(guī)動靜脈穿刺置管，并從中心靜脈抽取2 mL。④手術開始前配置心臟停搏液，實驗組每500 mL心臟停搏液中加入30 mL生脈注射液(1.5支)，配置完成后如有混濁則棄之重新配置，預充液為羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液1 000 mL、乳酸鈉林格注射液500～800 mL、20%甘露醇250 mL、肝素2 000 U，根據(jù)情況加入硫酸鎂5 mL、地塞米松10 mg。對照組不加生脈注射液。⑤所有患者使用力月西 0.1 mg/kg、芬太尼 10 μg/kg、哌庫溴銨 1 mg/kg靜脈誘導麻醉，誘導成功后采用靜吸復合維持麻醉，氣管插管機械通氣，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率12次/min，并根據(jù)呼氣末PETCO2調整呼吸參數(shù)，維持PETCO2在35～45 mmHg，常規(guī)監(jiān)測心電圖、中心靜脈壓(CVP)、體循環(huán)動脈壓(SAP)、PETCO2、動脈血氧飽和度、體溫、尿量及血氣等參數(shù)。⑥常規(guī)建立體外循環(huán)，經(jīng)主動脈根部灌注心臟停搏液，首次灌流量20 mL/kg，間隔30 min重復灌注1次，灌注量10 mL/kg，直視下灌注時左/右冠脈灌注量為3∶2，灌注壓控制在50～70 mmHg;體外循環(huán)過程中維持紅細胞壓積(Hct)在0.20～0.25，主動脈灌注流量大約在50～80 mL/kg，平均動脈壓(MAP)維持在60～80 mmHg;⑦手術結束主動脈開放前常規(guī)使用利多卡因100～200 mg、硫酸鎂1 g，必要時5%碳酸氫鈉30～50 mL，調節(jié)血鉀維持在4.5～5.5 mmol/L，調節(jié)血鈉濃度和酸堿平衡。主動脈開放后抽取2 mL靜脈血并保留，調節(jié)流量80～100 mL/(kg·min)，配合血管活性藥物使MAP達70 mmHg以上，使用速尿、超濾器或加入懸浮紅細胞使Hct維持在0.25～0.30，必要時輸注200～400 mL 新鮮冰凍血漿。輔助循環(huán)時間一般為阻斷時間的1/4～1/3，必要時延長，如主動脈開放后心臟不能自動復跳者可予20～30 J能量除顫并配合心臟按摩。⑧并行轉流后逐步停機，抽取2 mL靜脈血并保留，分別拔除心臟各插管，魚精蛋白中和肝素，術畢抽取2 mL靜脈血并保留，術后所有患者均送入心胸外科?？浦匕Y監(jiān)護室，并于術后第1天再次抽取2 mL靜脈血。1.3 標本的處理 ①記錄體外循環(huán)時間，主動脈阻斷時間，術后多巴胺用量，術后監(jiān)護室停留時間，術后心臟超聲結果及術后住院天數(shù)等臨床資料;②血標本獲得后立即提取血清，－20℃冰箱低溫保存?zhèn)溆?，委托南京建成生物工程公司檢測血清中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和肌酸激酶同工酶(CK-MB);③為排除體外循環(huán)中血液稀釋對測定值的影響，所有測定數(shù)據(jù)均按下列公式予以校正:校正值=(術前Hct×實測值)/采樣時 Hct。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用ˉx±s表示，組間比較采用獨立性t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率計算，兩組患者6個時間點的血清學指標的比較采用重復測量的方差分析，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

實驗組術后24 h平均多巴胺用量少于對照組，術后ICU時間和術后住院天數(shù)也較對照組有縮短趨勢，但差異均沒有統(tǒng)計學意義。其他指標比較見表1。

表1 兩組 SOD、MDA、CK-MB、cTnI比較(U/mL，ˉx±s)

3 討論

1953年John教授成功使用改良體外循環(huán)技術為1例18歲少女實施了房間隔修補術［6］。此后，圍繞著體外循環(huán)技術和安全性的革新發(fā)展迅猛，成熟的體外循環(huán)技術也為更廣泛的心臟外科手術提供了更大的可能性。然而，自從Braunwald等［7］用“雙刃劍”來形容再灌注的作用，心肌缺血—再灌注損傷［1］的機制和防治措施成為心肌保護的重中之重，尤其是對于心臟外科手術來說，如何理解心肌細胞缺血—再灌注損傷的機制，如何使用有效的措施來防治缺血—再灌注損傷，顯得尤為重要。

心肌缺血—再灌注損傷現(xiàn)象由Sanada等［8］首次提出，它是指心肌細胞在一段時間的缺血之后再恢復血流會引起比缺血更嚴重的心肌損傷。Bulkley等［9］指出冠狀動脈旁路移植術后原阻塞缺血部位恢復血供后，心肌細胞出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象，提出應更加關注手術之外的心肌缺血—再灌注損傷問題。心肌缺血—再灌注損傷的機制大致包括:氧自由基的產生、鈣超載、腎素—血管緊張素介導的損傷、中性粒細胞介導的損傷、血小板介導的損傷以及補體系統(tǒng)介導的損傷等，其中大量氧自由基的產生激活了細胞膜表面覆蓋的蛋白、磷脂等，脂質過氧化的過程消耗了大量細胞膜表面物質，導致細胞功能受限及壞死，是心肌細胞缺血—再灌注損傷機制中最主要的一環(huán)［10］。

目前有兩種防治缺血—再灌注損傷的措施，一種是基于缺血預適應理論的藥物性預適應;另一種則是藥物對缺血—再灌注損傷的防治，主要包括以下幾類:氧自由基清除劑/抗氧化劑，一氧化氮(NO)類似物，Na+/H+交換體抑制劑、Na+/Ca2+交換體抑制劑，心肌收縮抑制劑［11］，其他如腎素受體拮抗劑、心肌營養(yǎng)液、鎂離子、曲美他嗪、他汀類、ACEI、血小板抑制劑等。而針對白細胞、血小板、補體系統(tǒng)引發(fā)再灌注損傷機制而采用的相關藥物，亦在研究中被證實有效［12，13］。

中藥作為祖國醫(yī)學的精華，在擁有顯著藥理作用的同時也具有不良反應小的優(yōu)點。中藥作用于心血管系統(tǒng)的臨床價值已被許多臨床實驗所驗證，以中藥有效成分、單味中藥、固定成方為主要藥物制劑，廣泛應用于心血管系統(tǒng)的保護［14］。其中，根據(jù)中醫(yī)著名經(jīng)典古方生脈散研制而成可供靜脈注射的生脈注射液，由人參、麥冬、五味子三味中藥按科學配方提取精制而成，具有理氣開竅、益氣強心、生津復脈、活血化瘀等功用，臨床主要用于治療冠心病、心肌梗死、心功能衰竭、各種休克等，其有效成分人參皂甙，能夠有效清除氧自由基、保護心肌細胞線粒體［15］。研究［5］表明，與單純使用傳統(tǒng)的 St.Thomas液相比，在心臟停搏液中加用生脈注射液，可顯著增強心肌保護能力，減少體外循環(huán)缺血—再灌注損傷。其機制主要在于可提高SOD、NO水平，同時降低MDA水平，有效抗氧化、較少氧自由基的產生，保護心血管內皮細胞，從而達到抑制心肌缺血—再灌注損傷的作用。

本研究中我們同樣在心臟停搏液中加入了生脈注射液，但不同的是，我們分析了不同時間點血清蛋白變化趨勢，從而更深入了解生脈注射液在體外循環(huán)心肌保護中的作用?？紤]到中藥一般起效較慢，對于入選實驗組的患者，術前使用生脈注射液3 d，使機體對缺血—再灌注損傷的抵御能力進一步提高。在檢測指標中，SOD活力的高低關系到機體清除氧自由基的能力，而MDA是脂質過氧化終產物，其含量高低反映脂質過氧化反應的強弱。結果顯示，入院時兩組患者血清SOD活力、MDA水平無明顯差異，而手術開始時實驗組血清SOD活力顯著高于對照組，表明術前3 d使用生脈注射液有益于提高患者承受體外循環(huán)打擊的能力，術后1 d時實驗組血清MDA水平低于對照組，表明生脈注射液可以有效減少機體內脂質過氧化反應，減輕細胞毒性。

cTnI和CK-MB是重要的心肌損傷標志物，通過檢測其在血清中的含量同樣可以觀察到體外循環(huán)過程中心肌組織損傷程度。在本研究中，實驗組和對照組血清cTnI和CK-MB水平有顯著差異，且圍手術期變化趨勢也有不同，實驗組血清CK-MB和cTnI水平在主動脈開放后直至術后24 h均明顯低于對照組，表明生脈注射液具有減輕體外循環(huán)過程中心肌損傷，減少心肌細胞凋亡壞死的作用，且可以一直持續(xù)到術后早期，由于心肌損傷程度降低，心臟功能得到部分保護，因此實驗組術后24 h多巴胺平均用量顯著低于對照組，術后ICU時間和住院天數(shù)也有縮短的趨勢，表明圍術期使用生脈注射液可以加快患者術后康復。

本研究為體內實驗，為充分保證研究對象的權利，研究樣本量受到一定程度的影響，但是仍然可以觀察到生脈注射液對缺血—再灌注過程的整體影響，相信隨著時間的延長，樣本量的進一步增大，可能會得出更有臨床指導意義的結論。

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