帕瑞昔布鈉切皮前給藥對胃癌根治術(shù)患者細胞免疫功能的影響

戰(zhàn)愛玲 李 清 羅 向紅 向 勇 秦成名

免疫功能減低容易引起腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移，手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛會引起免疫功能減低，在圍術(shù)期使用鎮(zhèn)痛藥物可以減輕手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛引起的免疫功能減低［1，2］。不同的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物對免疫功能影響不同［3］。本研究旨在觀察帕瑞昔布鈉術(shù)前給藥聯(lián)合患者自控靜脈鎮(zhèn)痛對腫瘤患者術(shù)后免疫功能的影響，為腫瘤患者選擇合適的聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案，免疫抑制副作用最小，術(shù)后免疫調(diào)節(jié)平衡提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇ASAⅠ或Ⅱ級胃癌根治術(shù)患者40例，年齡40～65歲，體重55～75 kg，既往無麻醉藥過敏史，無明顯心肺疾病，術(shù)前未進行過化學(xué)治療和放射治療，近3個月內(nèi)未使用過鎮(zhèn)痛藥物。隨機分為帕瑞昔布鈉組和對照組，每組20例。帕瑞昔布鈉組切皮前15 min靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，術(shù)畢2組患者均采用舒芬太尼患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)。2組患者的性別比、年齡、體重、ASA分級、手術(shù)時間之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 術(shù)前30 min肌內(nèi)注射苯巴比妥鈉0.1 g和阿托品0.5 mg。采用靜脈復(fù)合氣管內(nèi)插管全麻。麻醉誘導(dǎo)用藥為丙泊酚 2 mg/kg、芬太尼 3 μg/kg、維庫溴銨0.15 mg/kg氣管插管后機械通氣。麻醉維持為丙泊酚5 mg·kg－1·h－1根據(jù)瑞芬太尼 0.1 ～0.2 μg·kg－1·min－1靜脈泵連續(xù)輸注，吸入1%～3%七氟醚及間斷給予維庫溴銨維持肌松。術(shù)畢待患者自主呼吸恢復(fù)后，應(yīng)用新斯的明2 mg和阿托品1 mg拮抗殘余肌松藥作用，拔除氣管導(dǎo)管。帕瑞昔布鈉切皮前鎮(zhèn)痛組患者于切皮前15 min靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，對照組不給予任何藥物，術(shù)畢2組患者同時行舒芬太尼PCA，PCA泵配置方案為:舒芬太尼2 μg/kg+0.9%氯化鈉注射液共100 ml，鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設(shè)定為:負荷量 0.1 μg/kg持續(xù)輸注量2 ml/h，PCA量2 ml，鎖定時間為10 min。術(shù)后48 h停用鎮(zhèn)痛泵。

1.3 觀察指標與檢測方法分別于麻醉(T0)、術(shù)畢4 h(T1)、術(shù)畢8 h(T2)、術(shù)畢12 h(T3)、術(shù)畢24 h(T4)、術(shù)畢48 h(T5)6個時間點抽取外周靜脈血10ml，用FACS流式細胞儀(美國BD公司)檢測T淋巴細胞亞群細胞分化抗原(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)及NK細胞活性(美國BD公司單克隆抗體)。采用視覺模擬評分法(VAS)評估手術(shù)后 4、8、12、24、48 h 2組患者的疼痛評分，0分為無痛，10分為無法忍受的劇痛。評價:VAS＜3分為鎮(zhèn)痛效果良好，3～4分為鎮(zhèn)痛效果基本滿意，＞5分為鎮(zhèn)痛效果差。同時觀察術(shù)后24 h內(nèi)不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、尿潴留、頭暈、胸部不適、呼吸抑制等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，組內(nèi)不同時間點的比較采用重復(fù)測量方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組鎮(zhèn)痛效果的比較 與對照組比較，鎮(zhèn)痛組術(shù)后4、8、12、24、48 h VAS 評分明顯降低(P ＜0.05或 ＜0.01)。見表 1。

表1 2組術(shù)后各時間點VAS評分比較n=20，±s

表1 2組術(shù)后各時間點VAS評分比較n=20，±s

注:與 B 組比較，*P ＜ 0.05，#P ＜0.01

組別T1 T2 T3 T4 T5 A 組 2.8 ±0.5* 2.2 ±0.4# 1.8 ±0.3# 1.3 ±0.2# 1.0 ±0.2*B組3.6 ±0.8 3.8 ±0.4 3.1 ±0.6 2.0 ±0.5 1.5 ±0.3

2.2 不良反應(yīng) 對照組不良反應(yīng)的總例數(shù)為8例，鎮(zhèn)痛組發(fā)生不良反應(yīng)為2例，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況n=20，例(%)

2.3 2組T淋巴細胞亞群及NK細胞的比較 2組患者兩組T1～T4 時 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細胞值較 T0均顯著降低(P ＜0.05)，至T5時基本恢復(fù)至T0水平，但A組在 T1、T2、T3、T4 時 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8 及 NK 細胞下降幅度均顯著低于B組(P＜0.05)。見表3。

表3 2組各時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞比較n=20，±s

表3 2組各時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞比較n=20，±s

注:與T0比較，*P ＜ 0.05;與B組比較，#P ＜ 0.05

T0 T1 T2 T3 T4 T5 CD3+ A 組 61.19 ±5.38 49.46 ±5.17* 46.22 ±3.66*# 44.29 ±0.15*# 48.21 ±1.65*#項目 組別60.02 ±5.01 B 組 61.21 ±6.04 48.22 ±4.98* 40.33 ±4.55* 42.66 ±0.28* 43.18 ±1.87* 60.14 ±5.99 CD4+ A 組 35.42 ±5.38 31.32 ±5.26* 28.25 ±4.26*# 30.25 ±4.56*# 32.32 ±3.26*# 34.42 ±4.38 B 組 35.12 ±4.38 29.34 ±3.26* 25.26 ±2.26* 26.32 ±3.68* 30.88 ±2.77* 33.98 ±5.26 CD8+ A 組 26.35 ±5.38 22.35 ±4.38* 20.16 ±2.76*# 21.35 ±2.59*# 23.58 ±2.42*# 26.11 ±4.38 B 組 25.23 ±6.67 20.55 ±5.38* 18.98 ±2.99* 20.45 ±2.66* 21.46 ±2.78* 24.88 ±5.38 CD4+/CD8+ A 組 1.17 ±0.15 1.02 ±0.13* 0.85 ±0.16*# 0.93 ±0.21*# 0.99 ±0.21*# 1.15 ±0.21 B 組 1.19 ±0.14 0.98 ±0.16* 0.69 ±0.18* 0.82 ±0.21* 0.89 ±0.21* 1.14 ±0.21 NK A 組 18.17 ±2.31 16.74 ±1.21*# 14.36 ±1.31*# 15.67 ±2.01*# 17.22 ±2.01*# 18.17 ±2.31 B 組 17.23 ±1.38 13.68 ±1.11# 12.37 ±1.18# 14.28 ±1.11# 15.38 ±2.01#16.96 ±1.38

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，癌痛患者自身免疫功能低下，同時精神因素、麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后疼痛對機體的刺激等，經(jīng)過機體的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸系及交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮，進一步使機體免疫功能受到抑制，這可使感染的易感性和殘留腫瘤細胞的生存機率增加［1］;同時應(yīng)激引起的內(nèi)源性兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素和前列腺素增加均可造成機體免疫功能下降，導(dǎo)致術(shù)后殘余腫瘤細胞擴散或轉(zhuǎn)移機率增加［2］。使用臨床常規(guī)阿片類鎮(zhèn)痛藥可抑制術(shù)后疼痛應(yīng)激反應(yīng)，但另一方面這些藥物本身也對免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生直接或間接的影響［3］。因此，使用有效的聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案緩解術(shù)后疼痛不僅可減輕患者主觀感覺上的痛苦，更能適宜地調(diào)節(jié)機體應(yīng)激反應(yīng)，減輕免疫抑制，以達到降低術(shù)后感染和腫瘤轉(zhuǎn)移的目的。

帕瑞昔布鈉是唯一可靜脈注射的COX-2抑制劑，伐地昔布(Valdecoxib)的水溶性非活性前體藥物，起效時間為7～13 min，具有強大的鎮(zhèn)痛作用。帕瑞昔布鈉已被廣泛用于口腔科、骨科、關(guān)節(jié)外科和婦科的術(shù)后急性疼痛［4］。在一項隨機、對照研究中，靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg比嗎啡4 mg顯示了更強的鎮(zhèn)痛作用，持續(xù)時間更長［5］。在骨科術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛中，帕瑞昔布鈉40 mg能夠節(jié)約阿片類用量的39%。超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激發(fā)生前給予鎮(zhèn)痛治療，防止中樞敏感化發(fā)生，從而減輕傷害后疼痛，減少傷害后鎮(zhèn)痛藥用量。本研究中，于切皮前15 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg，結(jié)果顯示，配合使用帕瑞昔布鈉組術(shù)后24 h VAS評分顯著低于對照組，舒芬太尼用量明顯減少。

外科手術(shù)和術(shù)后疼痛可使血漿皮質(zhì)醇、兒茶酚胺、前列腺素的分泌急劇增加，從而降低圍術(shù)期的免疫功能，T淋巴細胞在免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)中占有重要角色［6］，CD3+代表細胞免疫的總體水平，成熟T淋巴細胞可分CD4+和CD8+兩個亞群，CD4+可協(xié)助B細胞產(chǎn)生抗體和輔助其他細胞參與免疫應(yīng)答，為輔助T淋巴細胞，CD8+可抑制B細胞產(chǎn)生抗體和抑制其體細胞的免疫功能，CD4+/CD8+降低提示免疫功能低下，是疾病惡化和預(yù)后不良的重要標志。NK細胞具有廣泛的抗腫瘤作用，下降表示機體免疫功能受到抑制。本研究表明，胃癌根治術(shù)患者T淋巴細胞亞群和NK細胞的數(shù)量在手術(shù)開始后4 h開始下降，術(shù)后24 h達到最低，術(shù)后48 h回升至麻醉前水平，提示帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對機體的免疫功能有保護作用。

舒芬太尼是芬太尼的N-4噻芬基衍生物，是一種高選擇性的受體激動藥，親脂性約為芬太尼的2倍，更易透過血-腦脊液屏障，其與阿片受體親和力高，鎮(zhèn)痛作用是芬太尼的5～10倍［7］，是目前芬太尼家族中鎮(zhèn)痛作用最強的人工合成類阿片藥，用于術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛作用確切，并具有安全范圍寬、起效快、鎮(zhèn)痛作用強、持續(xù)時間久、心血管穩(wěn)定性好、呼吸抑制短而弱、無組胺釋放等優(yōu)點，臨床上應(yīng)用術(shù)后PCA已逐漸增多，但舒芬太尼并非理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物，大量使用阿片類藥物會引起許多圍術(shù)期不良反應(yīng)，如呼吸抑制、困倦和鎮(zhèn)靜、術(shù)后惡心嘔吐、瘙癢、尿潴留、腸梗阻和便秘，甚至可以引起藥物的依賴性，是限制其單獨用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要原因。本研究結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉聯(lián)合舒芬太尼多模式鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛效果佳，免疫抑制低，有助于患者術(shù)后恢復(fù)，值得臨床應(yīng)用和推廣，但具體用法、用量及作用機制還有待于進一步研究。

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