辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病緩解期的影響

門雪琳，王永瑞，劉振清

慢性阻塞性肺疾病 (COPD)是以氣道炎癥和重塑為主要病因，氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病。COPD不僅累及肺臟，也可以引起全身癥狀，如體質(zhì)量下降、食欲減退，最終導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。我國目前有4000多萬人罹患，每年超過100萬人死于COPD，致殘人數(shù)500～1000萬，COPD已居我國疾病負擔(dān)的首位［1］。近幾年隨著抗生素使用頻率的增高，逐漸出現(xiàn)泛耐藥菌群，給人們帶來了極大的不安全恐慌。COPD治療通常以改善患者生活質(zhì)量、臨床癥狀、減慢患者肺功能衰退的速度、延長壽命為目的。其緩解期常用的吸入性藥物激素、β2-受體激動劑或M3-受體激動劑費用均較高，很多患者在癥狀控制后便放棄用藥，中斷治療對患者的軀體、情感、社會活動以及從事的工作均產(chǎn)生相當(dāng)大的影響。本研究結(jié)合COPD發(fā)病機制中全身性炎性反應(yīng)的影響因素及他汀類藥物所具有的抗炎作用，使用辛伐他汀治療COPD緩解期，旨在觀察其對患者肺功能和生存質(zhì)量的影響，為臨床選擇治療方案提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇濟南市第四人民醫(yī)院2007—2011年呼吸科門診及出院的COPD穩(wěn)定期患者86例，其中男46例，女40例;年齡50～80歲。將其隨機分為治療組41例和對照組45例。納入標(biāo)準: (1)符合COPD診治指南(2007年修訂版)制定的COPD診斷標(biāo)準;(2)其分級處于Ⅰ～Ⅲ級的穩(wěn)定型，進人研究前至少4周未使用抗生素或口服皮質(zhì)類固醇激素;(3)對本試驗知情，并自愿參加該試驗。排除標(biāo)準:(1)糖尿病;(2)冠心病;(3)經(jīng)顱腦CT、多普勒超聲檢查患其他大血管病變 (如腦梗死、下肢動脈粥樣硬化等);(4)嚴重肝腎功能異常;(5)急性感染或惡性腫瘤。

1.2 方法 對照組給予常規(guī)治療，包括氧療、祛痰與按需吸入沙丁胺醇;治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服辛伐他汀20mg，1次/晚。療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo) 給藥前和給藥后12周，分別測定1s用力呼氣容積 (FEV1)、FEV1/用力肺活量 (FVC)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、呼吸困難評分、6分鐘行走距離。觀察并記錄可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)及臨床情況，如果觀察中出現(xiàn)急性發(fā)作則治療中斷。

1.4 實驗室方法 (1)TNF-α測定采用雙抗夾心ELISA，清晨空腹采取靜脈血3ml，搖勻，離心后取上清液放置于-20℃低溫冰箱保存待測。測定采用上海sunbio太陽生物所提供的試劑盒，操作方法按照試劑盒說明進行。(2)肺功能測定方法:肺功能使用比利時麥迪公司生產(chǎn)的肺功能儀，測定用藥前后FEV1、FEV1/FVC;(3)所有受檢對象禁食10h后于次日晨起空腹采集肘靜脈血，采血時一般取坐位，取3ml靜脈血置于試管中，立即室溫離心 (3000r/min)10min，分離血清，及時用CHOD-PAP法測定血清總膽固醇 (TC)、用直接法測定低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)，采用膠乳增強免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白 (CRP)，以上均由日立公司生產(chǎn)的7060A全自動生化分析儀測定。試劑盒由上海華臣生物試劑有限公司提供;(4)呼吸困難評分:采用英國醫(yī)學(xué)研究委員會的呼吸困難量表來評價呼吸困難的程度:0分無明顯呼吸困難 (劇烈活動除外);1分快走或上緩坡時有氣短;2分由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自己的速度在平地上行走時需要停下來呼吸;3分在平地上步行100m或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸;4分明顯呼吸困難而不能離開房屋或者當(dāng)換衣服時氣短［2］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以(±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組患者年齡 (72.0±7.6) 歲，吸煙時間 (21.2±5.1) 年; 對照組患者年齡 (70.0±9.8)歲，吸煙時間 (20.8±8.2)年。兩組患者年齡、吸煙時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)比較 治療前兩組患者血脂指標(biāo)、TNF-α、6分鐘步行距離、呼吸困難評分、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后兩組患者血脂指標(biāo)、TNF-α比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);6分鐘步行距離、呼吸困難評分、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.3 安全性及不良反應(yīng) 86例患者中因急性發(fā)作終止試驗8例，其中對照組5例，治療組3例。治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較(±s)Table 1 Comparison of observation index between two groups before and after treatment

表1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較(±s)Table 1 Comparison of observation index between two groups before and after treatment

治療后治療組 40 5.71±1.39 4.50±1.21 3.18±0.75 2.00±1.06 2.1±0.6 2.2±0.9 1.14±0.44 1.16±0.45 47.80±9.8853.77±11.2628.34±6.13 20.30±6.28 375.35組別 例數(shù) TC(mmol/L)治療前 治療后LDL-C(mmol/l)治療前 治療后TNF-α(pg/L)治療前 治療后6分鐘步行距離 (m)治療前 治療后呼吸困難評分 (分)治療前 治療后FEV1(L)治療前 治療后FEV1/FVC(%)治療前±57.30 385.00±54.04對照組 38 5.61±1.16 5.41±1.12 3.57±0.90 3.20±1.90 2.7±0.5 2.5±0.5 1.17±0.46 1.14±0.47 49.67±9.20 50.00±11.07 29.67±9.13 28.38±9.50 377.30±64.48 380.75±70.15

3 討論

COPD發(fā)病過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)是氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥同時合并低度全身性炎癥反應(yīng)。TNF-α是一種由活化的巨噬細胞、單核細胞和T細胞產(chǎn)生，具有廣泛生物活性的促炎細胞因子，在COPD炎癥反應(yīng)中起核心作用。TNF-α能上調(diào)血管內(nèi)皮細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達，使中性粒細胞黏附于血管壁并移行至血管外并向氣道內(nèi)聚集，巨噬細胞與中性粒細胞釋放的彈性蛋白酶與TNF-α均能損傷氣道上皮細胞，使其釋放更多白介素8(IL-8)，進一步加劇了氣道炎癥，蛋白酶還刺激黏液腺增生肥大，使黏液分泌增多，上皮細胞損傷后脫纖毛，氣道防御功能減弱，容易繼發(fā)感染。它還可刺激氣道平滑肌細胞分泌內(nèi)皮素-1(ET-1)，ET-1能收縮氣道平滑肌，使氣道細胞增殖，引起氣道重建［3］。

他汀類藥物是3烴-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)-還原酶抑制劑。其作用除可以降低血脂外，還可抑制炎性細胞向病變處遷移以及大量炎癥因子的釋放［4］;降低患者循環(huán)單核細胞的黏附分子的表達［5］;保護和預(yù)防內(nèi)皮細胞受損，從而改善內(nèi)皮功能［6］。本研究結(jié)果表明，辛伐他汀可以有效抑制COPD緩解期炎癥進展，但不能改善肺功能、臨床癥狀以及生活質(zhì)量。建議進一步擴大研究規(guī)模，延長實驗時間以觀察探討，從而為患者提供經(jīng)濟有效的治療方案。

1 Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China a large population-bosed survey［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，178(8):753-760.

2 李振坤，張濤.腫瘤壞死因子-α與慢性阻塞性肺病 ［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2007，13(10):739.

3 Kataoka C，EgashiraK，Inous S，et al.Important role of Rho-kinasein the pathogenesis of cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-term blockade of nitric oxide syntnesis in rats［J］.Hypertension，2002，(392):245-250.

4 杜開頤.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的療效觀察［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20(7):1118.

5 高風(fēng)英，王星海，伏春明，等.慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期慢性肺損傷的機制研究 ［J］.實用心腦肺血管病雜志，.2012，20(10):1595.

6 祖國亮，李其皓.穩(wěn)定期COPD綜合臨床評估研究進展 ［J］.中國康復(fù)，2004，29(7):458-460.