Rho激酶抑制劑對冠心病左心室舒張功能不全患者左心室舒張功能的影響

孫學(xué)玉，袁 濤，曹慶博

冠心病患者因?yàn)楣跔顒用}狹窄、痙攣或閉塞等原因造成心肌缺血，需氧和供氧性矛盾，能量代謝障礙，導(dǎo)致左心室舒張功能和收縮功能均發(fā)生異常。尤以舒張功能下降為主，且心功能不全常在癥狀和心電圖改變之前出現(xiàn)，因此左心室舒張功能障礙是心肌缺血最早期的功能變化，也成為心肌缺血存在的重要標(biāo)志。心肌缺血缺氧，能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)攝取及排除鈣離子能力下降，心肌纖維化致室壁順應(yīng)性下降，最終心臟舒張功能受損，發(fā)生舒張性心力衰竭。近年觀察到小分子Rho激酶家族具有廣泛的生物學(xué)功能，除了對細(xì)胞骨架重排有重要調(diào)控作用外，亦參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的局部黏附、遷移、聚集、增殖和基因轉(zhuǎn)錄等［1］，進(jìn)而影響心功能。鹽酸法舒地爾作為Rho激酶抑制劑已應(yīng)用于臨床，治療心力衰竭取得了顯著效果。2011年10月—2012年6月應(yīng)用鹽酸法舒地爾治療冠心病伴左心室舒張功能減退，采用組織多普勒成像技術(shù) (TDI)對相關(guān)療效進(jìn)行評價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年10月—2012年6月我院冠心病伴左心室舒張功能不全的患者82例，其中男47例，女35例;年齡56～79歲，平均 (68.7±7.2)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)典型缺血性胸痛癥狀;(2)跑步或運(yùn)動負(fù)荷心電圖等提示心肌缺血的陽性表現(xiàn);(3)依據(jù)美國心臟協(xié)會的分類，冠狀動脈血管向心性狹窄＞50%且＜90%者［2］。根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會 (NYHA)心功能不全分級分為Ⅰ～Ⅱ級者;經(jīng)胸心臟TDI檢查測量左房室瓣環(huán)處左心室舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速率 (Em)與左心室舒張晚期運(yùn)動速率 (Am)，計(jì)算比值，即Em/Am＜1，且左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) ＞50%。排除標(biāo)準(zhǔn):急性心肌梗死，年齡80歲以上，LVEF＜50%者。同時(shí)排除繼發(fā)性高血壓，心房纖顫、嚴(yán)重心力衰竭(NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級)、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、心肌病、糖尿病、嚴(yán)重肝腎功能不全、出血及感染性疾病等。將所有入選患者隨機(jī)分為對照組(20例)和鹽酸法舒地爾組 (62例)，兩組患者性別、年齡具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者常規(guī)采用硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑等藥物治療;鹽酸法舒地爾組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾60mg稀釋后1h靜脈泵入，2次/d。療程均為15d。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者心肌缺血癥狀、血壓指標(biāo)、心電圖ST-T改變以及心臟TDI檢查指標(biāo)。使用Siemens Sequoia 512型多普勒彩色超聲診斷儀，專人操作，應(yīng)用TDI模式顯示心臟左房室瓣前后葉運(yùn)動的二維彩色速率圖，將取樣容積置于左心室側(cè)壁左房室瓣環(huán)處，測量左室收縮期運(yùn)動速率 (Sm)、Em、Am，所有觀察指標(biāo)連續(xù)測量3次，取其平均值，計(jì)算Em/Am值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血壓、LVEF比較 治療前兩組患者收縮壓、舒張壓、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療后兩組患者上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 兩組心臟TDI指標(biāo)比較 治療前兩組患者TDI指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療后兩組患者Em、Am及Em/Am比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

表1 兩組患者治療前后血壓、LVEF比較(±s)Table 1 Comparison of blood pressure，LVEF between two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后血壓、LVEF比較(±s)Table 1 Comparison of blood pressure，LVEF between two groups before and after treatment

注:LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

治療后對照組 20 146±13 145±17* 91±12 88±18* 0.58±0.23 0.60±0.28組別 例數(shù) 收縮壓(mmHg)治療前 治療后舒張壓(mmHg)治療前 治療后LVEF(%)治療前*鹽酸法舒地爾組 62 147±16 144±12* 91±16 88±18* 0.57±0.26 0.61±0.33*

表2 兩組治療前后心臟TDI指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of heart TDI index between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后心臟TDI指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of heart TDI index between two groups before and after treatment

注:Sm=左室收縮期運(yùn)動速度，Em=左室舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度，Am=左室舒張晚期運(yùn)動速度

0.35 ±1.63 10.42 ±1.54 0.82 ±0.35 0.85 ±0.38鹽酸法舒地爾組 62 8.54 ±1.48 8.63 ±1.45 8.44 ±1.52 9.79 ±1.73 1治療后對照組 20 8.56 ±1.52 8.66 ±1.37 8.45 ±1.47 8.48 ±1.37 1組別 例數(shù) Sm(cm/s)治療前 治療后Em(cm/s)治療前 治療后Am(cm/s)治療前 治療后Em/Am治療前0.37 ±1.60 9.26 ±1.78 0.81 ±0.32 1.02 ±0.31

3 討論

冠心病患者心肌缺血缺氧，能量供應(yīng)不足，心肌細(xì)胞從肌漿液中攝取和排除鈣離子的速度減慢，心肌收縮活動時(shí)間延長，心肌舒張功能障礙;其次，心肌間質(zhì)纖維化彈性減退、左室壁非同步運(yùn)動，導(dǎo)致左室舒張?jiān)缙谘撼溆系K。應(yīng)用鈣離子拮抗劑治療，雖然可以起到改善舒張期左心室的松弛和順應(yīng)性作用，但由于其抑制了心肌細(xì)胞鈉鈣離子交換，將使原本已經(jīng)衰竭的心肌細(xì)胞進(jìn)一步減少，使心肌舒縮功能降低，使血壓下降，反而加重了心力衰竭。研究顯示，Rho激酶通過失活肌球蛋白輕鏈磷酸酶使肌球蛋白輕鏈磷酸化［3］，導(dǎo)致不依賴細(xì)胞溶質(zhì)的鈣濃度的肌肉收縮。而且不依賴于細(xì)胞外Ca2+，完全不同于傳統(tǒng)細(xì)胞膜鈣離子通道阻滯劑。

另一方面，心肌成纖維細(xì)胞 (CFBs)增殖和膠原合成在心肌纖維化中起重要作用，心肌纖維化又是左心功能由代償期向失代償期轉(zhuǎn)變的重要病理過程［4］。血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)是促進(jìn)CFBs增殖、膠原合成的一個(gè)重要因素。新近有研究發(fā)現(xiàn)，Rho激酶可能參與調(diào)控AngⅡ誘導(dǎo)心肌肥厚和血管平滑肌肥大［5］。Rho激酶在心肌細(xì)胞及間質(zhì)成纖維細(xì)胞的多種功能中同樣起著重要的作用，如肌動蛋白細(xì)胞骨架的構(gòu)成和細(xì)胞的黏附遷移。小分子Rho GTP酶家族和MMPs家族成員對肌動蛋白應(yīng)力纖維及黏著斑的快速聚集均有調(diào)節(jié)作用［6］。小分子Rho GTP酶家族具有廣泛的生物學(xué)功能，除了對細(xì)胞骨架重排有重要調(diào)控作用外，亦參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的局部黏附、遷移、聚集、增殖和基因轉(zhuǎn)錄等［7-8］。

隨著心肌重構(gòu)加重、心功能的受損進(jìn)一步加重，促使RhoA、Rho激酶及MMP-3、MMP-9基因表達(dá)顯著增加，且認(rèn)為RhoA通過Rho激酶結(jié)合，刺激MMP-3、MMP-9基因表達(dá)引起細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而引起心肌重塑和心功能惡化，前兩者與后兩者的基因表達(dá)呈正相關(guān)趨勢。目前，已知鹽酸法舒地爾可以有效地在人類與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，以競爭性拮抗作用阻斷Rho激酶的活性［9］，從而有效抑制 Rho激酶的合成。因此，鹽酸法舒地爾主要的藥理學(xué)作用是抑制Rho激酶，激活肌球蛋白輕鏈磷酸酶，通過抑制合成應(yīng)力纖維，進(jìn)而抑制心肌組織局部纖維化，改善左心室心肌的舒張功能。其機(jī)制為:法舒地爾抑制Rho激酶合成，可以通過抑制Rho/Rho激酶信號傳導(dǎo)通路的作用，降低心肌肌節(jié)的張力，進(jìn)而心臟血流動力學(xué);其次還具有抑制蛋白激酶A的作用，蛋白激酶A的磷酸化可介導(dǎo)肌鈣蛋白的活性，參與心肌興奮-收縮偶聯(lián)的調(diào)節(jié)［10］。因而，法舒地爾起到細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗作用，即在不降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的情況下，改善心肌舒張功能。

本研究結(jié)果顯示，鹽酸法舒地爾治療冠心病伴左心室舒張功能不全，以TDI作為評價(jià)左心室舒張功能的手段，冠心病患者Em明顯上升，而Am明顯下降，Em/Am值較前增大，表明鹽酸法舒地爾具有改善冠心病患者左心室舒張功能的療效，對于治療冠心病心功能不全，特別是早期的舒張功能不全，鹽酸法舒地爾作為一種Rho激酶抑制劑顯示出獨(dú)特的療效。

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