廣東潮州地區(qū)強(qiáng)直性脊柱炎患者HLA-B27的檢測(cè)與臨床相關(guān)性研究

劉潮堅(jiān) 蔡拉加 石昭宏 林劍雄

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廣東潮州地區(qū)強(qiáng)直性脊柱炎患者HLA-B27的檢測(cè)與臨床相關(guān)性研究

劉潮堅(jiān) 蔡拉加 石昭宏 林劍雄★

目的檢測(cè)強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）患者HLA-B27抗原表達(dá)情況，并分析其與臨床情況的關(guān)系。方法選擇我院2008年5月到2011年5月期間150例AS患者，按HLA-B27抗原表達(dá)分為兩組：HLA-B27陽(yáng)性組（n=108）及HLA-B27陰性組（n=42）。分別檢測(cè)兩組血標(biāo)本血沉、C反應(yīng)蛋白、α1-酸性糖蛋白水平，并檢查心電圖、骨盆正位片和腰椎正側(cè)位，比較兩組的發(fā)病年齡、性別比、臨床癥狀。結(jié)果① HLA-B27陰性組以31~45 歲年齡段為主（占陰性組52.4%），陽(yáng)性組以16~30歲年齡段為主（占陽(yáng)性組57.4%）；②HLA-B27陽(yáng)性組較陰性組全身癥狀更為嚴(yán)重（P< 0.05）；而兩組在下腰痛、髖部疼痛、中軸關(guān)節(jié)炎、外周關(guān)節(jié)炎、眼炎方面進(jìn)行比較無(wú)明顯差異（P>0.05）；③ HLA-B27陰性組較多表現(xiàn)為在竇緩和/或傳導(dǎo)阻滯，而HLA-B27陽(yáng)性組則較多表現(xiàn)為左室高電壓（P<0.05）；④HLA-B27陽(yáng)性組ESR、CRP均較陰性組明顯增高（P<0.05）；兩組α1-酸性糖蛋白無(wú)明顯差異（P>0.05）。結(jié)論AS患者臨床癥狀與HLA-B27抗原有很高的相關(guān)性，HLA-B27抗原陰性患者與陽(yáng)性患者相比病情較輕，預(yù)后較好。

強(qiáng)直性脊柱炎；HLA-B27；臨床表現(xiàn)

During May 2008 and May 2011, 150 AS patients attended our study. According to the expression level of HLA-B27 antigen, these patients were classif i ed into two groups: HLA-B27 negative group and HLA-B27 positive group. The erythrocyte sedimentation rate (ESR), CRP, and α1-AGP, electrocardiogram, anterioposterior radiograph of pelvis, anterior and lateral lumbar vertebral X ray were also examined. The age of onset, sex proportion, and clinical manifestation were compared in the two groups. Results ①HLA-B27 negative expression mainly ranged from 31 to 45 years old (52.4%), but positive expression group mainly ranged from 16 to 30 years old (57.4%). ②The rate of systemic symptom such as fever, night sweat, and fatigue were higher in HLA-B27 positive group than that in negative group(P<0.05). There were no signif i cant statistical differences between the symptoms of two groups including low back pain, hip pain, axial and peripheral arthritis and ophthalmia (P>0.05). ③The major clinical symptom in HLA-B27 negative patients were sinus bradycardia or/and heart block, but left ventricle hyper-voltage in HLA-B27 positive patients (P<0.05). ④The blood ESR and CRP were higher in HLA-B27 positive patients than negative ones (P<0.05), and there was no signif i cant statistical difference of α1-AGP between them (P>0.05). Conclusion There was strong relationship between the HLA-B27 antigen expression and clinical symptoms of AS. The major clinical symptom was more severe in HLA-B27 positive patients than negative ones.

[KEY WORDS]Ankylosing spondylitis; HLA-B27; Clinical features

強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一種病因未明且累及脊柱關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)的慢性進(jìn)行性炎癥疾病[1]。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，AS患者人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）陽(yáng)性率高達(dá)90%，僅有不足10%患者HLA-B27為陰性[2]。目前國(guó)外已有HLA-B27陽(yáng)性和陰性的AS患者臨床和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異研究的報(bào)道，但例數(shù)較少，且存在爭(zhēng)論。為此，筆者通過(guò)比較HLAB27陽(yáng)性和陰性的不同AS患者群的臨床癥狀和各種臨床指標(biāo)，探討其在發(fā)病中所起的作用及臨床意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料及病例分組

選擇2008年5月至2011年5月在我院骨科門診及住院治療的AS患者150名。其中男性106例，女性44例，年齡范圍22.3~38.1歲，中位年齡為30.2歲。按HLA-B27抗原表達(dá)分為兩組：HLA-B27陽(yáng)性組及HLA-B27陰性組。HLA-B27陽(yáng)性組男性74例，女性34例，年齡范圍18~29歲，中位年齡為25歲；HLA-B27陰性性組男性32例，女性10例，年齡范圍27.8~43.2歲，中位年齡33.5歲。所有患者均知情同意。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均為首次在我院確診為AS的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為1984年紐約修訂的AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①腰椎前后和側(cè)屈方向活動(dòng)受限；②下腰背痛病程至少持續(xù)3月；③胸廓擴(kuò)展范圍小于同年齡和性別的正常值；④雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎II~IV級(jí)，或者單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎III~IV級(jí)。如果患者具備④并附加①~③條中的任何1條則可以確診為AS。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并惡性腫瘤、精神病患者；② 妊娠期或哺乳期婦女；③X線顯示骶髂關(guān)節(jié)融合，脊柱呈竹節(jié)樣改變的晚期AS患者；④曾經(jīng)使用過(guò)柳氮磺胺嘧啶、甲氨蝶呤和重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白等藥物治療的患者

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料

收集兩組患者一般臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)（全身癥狀如發(fā)熱、盜汗、乏力；下腰痛；髖部疼痛；中軸關(guān)節(jié)炎；外周關(guān)節(jié)炎；眼炎如虹睫炎、結(jié)膜炎）

1.3.2 輔助檢查

[38] 楊小輝：《究竟誰(shuí)是法西斯？——重返菲律賓被日軍侵略的歷史現(xiàn)場(chǎng)》，《社會(huì)觀察》2015年第7期，第74-77頁(yè)。

兩組患者初診時(shí)均進(jìn)行骨盆X線、骶髂關(guān)節(jié)CT檢查及心電圖檢查，結(jié)果按照國(guó)際統(tǒng)一骶髂關(guān)節(jié)炎分級(jí)。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

抽取兩組患者清晨空腹靜脈血8 mL，分成兩份，每份4 mL。分別檢測(cè)：其中一份采用美國(guó)BD公司的FACS Calibur流式細(xì)胞儀檢測(cè)HLA-B27水平；另一份送我院檢驗(yàn)科分別檢測(cè)血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、α1-酸性糖蛋白水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為有顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者男女比例的比較

HLA-B27陰性患者男女比例為3.2∶1，HLA-B27陽(yáng)性患者男女比例為2.2∶1。兩組患者男女比例無(wú)明顯差異（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者男女比例的比較Table 1 Comparison of the sex proportion between the two groups

2.2 兩組患者發(fā)病年齡段的比較

HLA-B27陰性組以31~45 歲年齡段為主（占陰性組52.4%）；31~45 歲兩組發(fā)病率有明顯差異（P<0.05）。而HLA-B27陽(yáng)性組以16~30歲年齡段為主（占陽(yáng)性組57.4%）；16~30歲兩組發(fā)病率有明顯差異（P<0.05）。兩組在6~15歲、46~75歲發(fā)病率均無(wú)明顯差異（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者發(fā)病年齡段的比較Table 2 Comparison of the age of onset between the two groups

2.3 兩組患者臨床癥狀及輔助檢查的比較

HLA-B27陽(yáng)性組較陰性組全身癥狀更為嚴(yán)重（P<0.05）；而兩組在下腰痛、髖部疼痛、中軸關(guān)節(jié)炎、外周關(guān)節(jié)炎、眼炎方面比較無(wú)明顯差異（P>0.05）。在心電圖檢查方面，HLA-B27陰性組較多表現(xiàn)為在竇緩和/或傳導(dǎo)阻滯，而HLA-B27陽(yáng)性組則較多表現(xiàn)為左室高電壓，兩組比較心電圖比較均具有明顯差異。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

HLA-B27陽(yáng)性組ESR、CRP均較陰性組明顯增高（P<0.05）；兩組α1-酸性糖蛋白無(wú)明顯差異（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

HLA-B27是一種人類白細(xì)胞抗原基因（MHC基因），其表達(dá)產(chǎn)物即HLA-B27抗原分子，是最早發(fā)現(xiàn)的人類主要組織相容性復(fù)合體的表達(dá)產(chǎn)物之一[4]。早在1973年，Brewerton[5]就報(bào)道了AS與HLA-B27有關(guān)。Cauli[6]對(duì)HLA-B27轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AS發(fā)病與HLA-B27轉(zhuǎn)基因拷貝數(shù)密切相關(guān)，并且其表達(dá)不受AS活動(dòng)的影響。然而，雖然HLA-B27與AS具有很高的相關(guān)性，但HLA-B27并非AS所獨(dú)有。研究發(fā)現(xiàn)，70%~90%的Reiter綜合征、20%~60%的關(guān)節(jié)炎性銀屑病、5%~10%伴關(guān)節(jié)表現(xiàn)的潰瘍性結(jié)腸炎患者中HLA-B27也可表現(xiàn)為陽(yáng)性[7]。另外，并非所有的AS患者的HLA-B27均表現(xiàn)為陽(yáng)性，目前證實(shí)有不足10%的AS患者HLA-B27表現(xiàn)為陰性[8]。因此，進(jìn)一步探討HLA-B27陽(yáng)性和陰性患者在不同AS患者中的臨床癥狀和發(fā)病規(guī)律，對(duì)研究AS的發(fā)病機(jī)制和提供療效參考具有較高的研究意義。

根據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道[3,9]，強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病率由北向南發(fā)病率逐漸降低, 在全世界的分布基本一致。AS在白種人的發(fā)病率約為0.11%~0.12%, 男性高于女性（為2~3∶1）, 發(fā)病年齡趨向于青少年時(shí)期[10]。我國(guó)AS 的患病率在0.13%左右, 男女比例2~6∶1[11]。值得關(guān)注的是，潮汕地區(qū)是AS的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率為0.20%~0.32%之間，遠(yuǎn)高于廣東的其他地區(qū)[12]，我們長(zhǎng)期觀察的結(jié)果也符合這一點(diǎn)。我們知道，潮汕人為北方遷徙的漢民及南方本地漢民的融合集體，其基因成分所占的北方漢民的成分遠(yuǎn)高于廣東的其他地區(qū)的人群（廣府人及客家人），根據(jù)北高于南的特點(diǎn)，可以解釋這種高發(fā)病的原因。

通過(guò)本研究我們發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是HLA-B27陽(yáng)性與否，男性的發(fā)病均明顯高于女性。而且，HLA-B27陽(yáng)性與陰性組患者的男女比例無(wú)明顯差異，我們的研究與洪素云[13]的結(jié)果基本一致。在發(fā)病年齡方面，本研究結(jié)果顯示，HLA-B27陰性患者發(fā)病年齡比陽(yáng)性明顯偏晚，陰性患者多以31~45歲為主，而陽(yáng)性患者則多以16~30歲為主，我們的研究結(jié)果與李娟[14]明顯不同，后者認(rèn)為兩組發(fā)病年齡無(wú)明顯差異。這可能與研究對(duì)象的籍貫、民族相關(guān)，我們的研究對(duì)象均為漢族的潮汕人群，而李娟的研究對(duì)象有部分為維吾爾族。

表3 兩組患者臨床癥狀比較Table 3 Comparison of clinical features between the two groups

表4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 4 Comparison of laboratory index between the two groups

在臨床表現(xiàn)方面，本文研究發(fā)現(xiàn)HLA-B27陽(yáng)性的AS患者在發(fā)熱、盜汗、乏力等全身癥狀發(fā)生率明顯高于陰性組患者；兩組在下腰痛、髖部疼痛、中軸關(guān)節(jié)炎、外周關(guān)節(jié)炎、眼炎方面比較無(wú)明顯差異。在本研究中，我們還對(duì)兩組的心電圖情況進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA-B27陰性組較多表現(xiàn)為在竇緩和/或傳導(dǎo)阻滯，而HLA-B27陽(yáng)性組則較多表現(xiàn)為左側(cè)室高電壓，心電圖的結(jié)果與Malaviya[15]的結(jié)果基本相符。這些發(fā)現(xiàn)，對(duì)早期篩查和診斷AS均具有較高的參考價(jià)值。

此外，我們還對(duì)兩組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行了對(duì)比分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HLA-B27陽(yáng)性患者在疾病活動(dòng)性指標(biāo)如ESR及CRP均比陰性患者明顯增高，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[16,17]。這些都進(jìn)一步提示我們，HLA-B27檢測(cè)可作為判斷病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的參考指標(biāo)之一，具有重要的實(shí)際意義。

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Investigation of the relationship between clinical manifestation of ankylosing spondylitis and HLA-B27 antigen in Chaozhou, Guangdong Province

LIU Chaojian, CAI Lajia, SHI Zhaohong, LIN Jianxiong★
(Department of Orthopedics, Chaozhou Central Hospital Af fi liated to Southern Medical University, Guangdong, Chaozhou 521021, China)

Objective To investigate the relationships between clinical manifestation of ankylosing spondylitis (AS) and HLA-B27 antigen by analyzing the expression level of HLA-B27 antigen. Methods

廣東潮州市衛(wèi)生局科研項(xiàng)目（201104）

南方醫(yī)科大學(xué)附屬潮州市中心醫(yī)院骨科,廣東，潮州 521021

★通訊作者：林劍雄，52106211@qq.com