蛇床子素固體分散體的制備及體外溶出考察

陳美儀* 陳倩萍 黎鳳眉

（廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院，廣東 廣州 511400）

蛇床子素固體分散體的制備及體外溶出考察

陳美儀* 陳倩萍 黎鳳眉

（廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院，廣東 廣州 511400）

利用不同方法制備蛇床子素固體分散體并通過(guò)紫外分光光度法測(cè)定其體外溶出情況。結(jié)果表明，以泊洛沙姆188為載體，熔融法制得的固體分散體在120min內(nèi)累計(jì)百分溶出率達(dá)到95%以上，提示該法可以達(dá)到顯著改善藥物體外溶出作用。

蛇床子素；固體分散體；體外溶出度

蛇床子素，又名甲氧基歐芹酚（Osthole，OST），是傘形科植物蛇床子的主要有效成分之一。具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛及免疫作用[1]，相關(guān)研究還證明該藥還具有抗氧自由基，抗血栓，抗急性衰老記憶障礙，抗腫瘤等功效[2-4]。雖然蛇床子素用途廣泛，但由于其水溶性極差，導(dǎo)致口服利用度低，極大程度上阻礙了其進(jìn)一步的開發(fā)。本文將采用不同方法制備蛇床子素的固體分散體，旨在改善該藥物的體外溶出情況，拓展藥物的應(yīng)用前景。

1 材料與儀器

ZRS-8G智能溶出度測(cè)定儀（天津海益達(dá)科技有限公司）；UV-1810紫外分光光度計(jì)（北京譜析通用儀器有限公司）；蛇床子素（西安天本生物工程有限公司）；聚維酮K30（天津市海納川科技發(fā)展有限公司）；聚乙二醇6000（天津市福晨化學(xué)試劑廠）；泊洛沙姆188（F-68，德國(guó)BASF化學(xué)公司）；無(wú)水乙醇（天津市百世化工有限公司）

2 方法與結(jié)果

2.1 供試品制備

共研磨物的制備：將PVP乙醇液加入到OST中混合均勻，研磨，即得共研磨物。溶劑法制備固體分散體：按比例準(zhǔn)確稱量OST和三種載體（PVP，F(xiàn)-68，PEG6000），分別用適量無(wú)水乙醇攪拌溶解。在60 ℃水浴上揮去溶劑，放入40 ℃烘箱平衡24h，粉碎，即得。

熔融法制備固體分散體：按1∶4，1∶6，1∶8準(zhǔn)確稱量OST和F-68，在60℃水浴上加熱熔融，攪拌均勻，迅速冷凍1h，粉碎，得熔融法制得的固體分散體。

2.2 蛇床子素含量測(cè)定方法

配制一定濃度的蛇床子素乙醇溶液，在200～400nm進(jìn)行紫外掃描，確定最大吸收波長(zhǎng)，并進(jìn)行紫外分光光度法的方法學(xué)考察。

結(jié)果表明，蛇床子素在322nim處有最大吸收，載體輔料PVP、F-68、PEG6000在322nm處幾乎無(wú)吸收，所以選擇在322nm處測(cè)定蛇床子素的吸光度。

配制系列濃度分別為2，4，6，8，10，12μg/mL系列對(duì)照品溶液，在322nm處測(cè)定吸光度值，以濃度（C）對(duì)吸光度（A）回歸，得到蛇床子素溶液的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=0.0687C - 0.006，r=0.9997，蛇床子素的濃度在2～12 μg/L 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，在6h內(nèi)測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸光度RSD為0.62%，表明樣品穩(wěn)定性良好，高中低濃度平均回收率為99.4%，99.1%，100.4%，精密度測(cè)定RSD為1.13%，表明紫外分光光度法符合蛇床子素的測(cè)定要求。

2.3 溶出度實(shí)驗(yàn)

精密稱取待測(cè)樣品適量（相當(dāng)于蛇床子素10mg），按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年（二部）槳法測(cè)定。加入人工腸液1000mL，預(yù)熱至（37±0.5）℃，投入樣品，分別置于6個(gè)溶出杯中，攪拌槳轉(zhuǎn)速為100rpm。分別于5，10，20，30，40，50，60，80，100，120min取樣6mL，并及時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)溶出介質(zhì)6mL。樣品經(jīng)過(guò)0.8μm微孔濾膜，測(cè)定藥物溶出量并計(jì)算藥物累積溶出百分率。

如表1所示，加入F-68后，共研磨物，溶劑法及熔融法制備所得的固體分散體相對(duì)原料藥的累計(jì)百分溶出率均有不同程度的提高。其中，通過(guò)共研磨法所制得的物理混合物在120min內(nèi)相對(duì)原料藥累計(jì)百分溶出率提高約50%，而溶劑法和熔融法所制得的固體分散體促溶作用尤為顯著，累計(jì)百分溶出率在120min內(nèi)均超過(guò)95%。對(duì)比溶劑法和熔融法，熔融法所制得的固體分散體的藥物釋放速度明顯優(yōu)于溶劑法，因此選擇熔融法作為蛇床子素固體分散體的制備方法。

表1 不同方法制備的蛇床子素累計(jì)溶出百分率

2.3.2 不同載體制備的蛇床子素固體分散體

表2為不同載體通過(guò)熔融法所制備的固體分散體在120min內(nèi)的累計(jì)百分溶出率。所選取的不同載體分別為PVP，F(xiàn)-68，PEG6000，均為固體分散體制備常用的藥物輔料。結(jié)果表明，三種載體經(jīng)熔融法所制得的固體分散體對(duì)原料藥的溶出均有顯著的促溶作用，120min內(nèi)累計(jì)百分溶出率達(dá)到90%。三種載體對(duì)比可見，PEG6000的促溶作用明顯不如F-68及PVP顯著，而蛇床子素-F-68固體分散體在60min內(nèi)累計(jì)百分溶出率已達(dá)到95%，與PVP所制得的固體分散體120min的累計(jì)百分溶出率相當(dāng)。因此，F(xiàn)-68被選為制備蛇床子素固體分散體的載體。

表2 不同載體制備的蛇床子素固體分散體累積溶出率

2.3.3 不同比例制備的蛇床子素-F-68固體分散體

表3反映的是不同藥物-載體比例所制得的固體分散體在120min內(nèi)的累計(jì)百分溶出率。所選取的蛇床子素和F-68載體的比例分別為1∶4，1∶6，1∶8。相對(duì)于原料藥，三種比例的蛇床子素-F-68固體分散體均具有明顯的促溶作用，在10min之內(nèi)，固體分散體的累計(jì)百分溶出率均已超過(guò)原料藥120min內(nèi)的累計(jì)百分溶出率。隨著載體比例的增加，藥物的溶出顯著變快，但1∶6與1∶8的兩種比例的固體分散體的溶出基本一致，表明載體對(duì)藥物的溶出改善能力已經(jīng)無(wú)差別，繼續(xù)提高載體的比例并無(wú)明顯的溶出促進(jìn)作用。

表3 不同比例蛇床子素固體分散體累積溶出率

3 討 論

本實(shí)驗(yàn)首先篩選出最合適的固體分散體制備方法，隨后挑選出促溶效果最為明顯的載體，最后再挑選出最理想的藥物載體比例。最終，蛇床子素固體分散體的制備方法確定為：以F-68作為藥物載體，藥物-載體1∶6的比例，熔融法制備蛇床子素-F-68固體分散體。其體外溶出實(shí)驗(yàn)的結(jié)果已表明其顯著的促溶作用，而其固體分散體的表征等相關(guān)物理性質(zhì)及藥物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果將通過(guò)后續(xù)研究，繼續(xù)探究其有效性，為難溶性藥物的吸收改善提高一種切實(shí)可行的方法。

[1] 胡杰,陳剛.蛇床子素抗炎鎮(zhèn)痛作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].湖南中醫(yī)雜志,2007,23(1):82-83.

[2] 周則衛(wèi),沈秀,吳小霞,等.天然蛇床子素的抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)研究[J].癌變·畸變·突變,2007,19(2):119-121.

[3] 劉樺,蔣韻,韓英.蛇床子素對(duì)小鼠免疫藥理作用的研究[J].中草藥,1997,28(9):543-545.

[4] 王書華,安芳,張丹參.蛇床子素抗氧自由基清除作用的研究[J].中成藥,2004,26(12):84-85.

R917

B

1671-8194（2013）18-0096-02

廣州市番禺區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目支持(編號(hào):2012-Z-03-58)