鹽酸羥考酮控釋片治療中度神經(jīng)病理性癌痛的獲益分析

謝曉原 陳理明 李曉潔 劉澤洼

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東 汕頭 515041）

鹽酸羥考酮控釋片治療中度神經(jīng)病理性癌痛的獲益分析

謝曉原 陳理明 李曉潔 劉澤洼

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東 汕頭 515041）

目的探討對(duì)中度神經(jīng)病理性癌痛應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片的有效性和可行性。方法66例中度神經(jīng)病理性癌痛的患者，隨機(jī)分為兩組，分別口服鹽酸羥考酮控釋片（A組）和鹽酸曲馬多緩釋片（B組），比較治療后兩組間疼痛強(qiáng)度、生活質(zhì)量、疼痛緩解率和不良反應(yīng)的差異。結(jié)果 治療后1d、2d的NRS評(píng)分A組低于B組（P＜0.05），同期的KPS評(píng)分A組高于B組（P＜0.05）。A組治療后1d的疼痛緩解率為93.9%，B組為18.2%，差異極其明顯（P＜0.01）。不良反應(yīng)主要為便秘、頭暈和惡心嘔吐，后兩者的發(fā)生率在兩組的對(duì)比差異明顯（A組低于B組，P＜0.05）。結(jié)論鹽酸羥考酮控釋片治療中度神經(jīng)病理性癌痛臨床效果好，可行性強(qiáng)。

中度神經(jīng)病理性癌痛；鹽酸羥考酮控釋片；止痛

疼痛是中晚期癌癥患者的一個(gè)常見癥狀，癌痛的發(fā)生率達(dá)80%[1]。止痛在惡性腫瘤的姑息治療中占有非常重要的地位。根據(jù)WHO的三階梯止痛原則對(duì)癌痛進(jìn)行規(guī)范化治療，能使80%以上的患者有效止痛，但仍有20%左右的癌痛控制不滿意，在這之中，神經(jīng)病理性痛占據(jù)了主要地位，成為難治性癌痛[2]。究其原因，與神經(jīng)病理性痛的一系列特點(diǎn)相關(guān)：疼痛感覺多樣化、疼痛部位不固定、疼痛發(fā)作無規(guī)律、疼痛機(jī)制較復(fù)雜等。所以，臨床上對(duì)神經(jīng)病理性癌痛的治療無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但是，早期干預(yù)并有效控制，以期達(dá)到最大程度的鎮(zhèn)痛，卻是不變的宗旨。本研究應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片對(duì)中度神經(jīng)病理性癌痛的患者進(jìn)行治療，并對(duì)臨床觀察的結(jié)果進(jìn)行分析和探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象為2012年3月至2013年2月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科接受神經(jīng)病理性癌痛治療的66例住院患者。其中男性38例、女性28例，年齡28～78歲，平均年齡56.79歲。原發(fā)腫瘤包括鼻咽癌4例、肺癌12例、食管癌6例、胃癌5例、結(jié)直腸癌9例、肝癌4例、胰腺癌4例、乳腺癌6例、宮頸癌6例、卵巢癌3例、膀胱癌3例、淋巴瘤2例、甲狀腺癌1例、腦膠質(zhì)瘤1例。疼痛部位包括頜面神經(jīng)痛2例、上肢神經(jīng)痛6例、肋間神經(jīng)痛16例、腹腔神經(jīng)痛10例、下肢神經(jīng)痛32例。入組患者均符合以下篩選條件：經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)明確診斷為晚期惡性腫瘤；臨床評(píng)價(jià)為中度神經(jīng)病理性癌痛，即WHO癌癥三階梯止痛數(shù)字分級(jí)法（Numerical rating scale，NRS評(píng)分）為4-6分；既往未使用阿片類止痛藥；心肺和肝腎功能無嚴(yán)重異常；預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于2周；依從性良好。

1.2 分組方法

66例患者隨機(jī)分為A、B兩組：A組為試驗(yàn)組（n=33）、B組為對(duì)照組（n=33），兩組患者的性別構(gòu)成、平均年齡均無顯著性差異。A組應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片治療，B組應(yīng)用鹽酸曲馬多緩釋片治療。

1.3 治療方法

以WHO癌癥三階梯止痛原則為指導(dǎo)，準(zhǔn)確評(píng)估治療前NRS評(píng)分落在研究區(qū)間后，隨機(jī)分組納入相應(yīng)治療。服藥要求整片吞服，不可掰開或嚼碎。A組患者口服鹽酸羥考酮控釋片（商品名奧施康定規(guī)格為5mg或10mg），初始劑量為5mg q12h；B組患者口服鹽酸曲馬多緩釋片（商品名舒敏 規(guī)格為100mg），初始劑量為100mg q12h。之后每隔24h兩組均進(jìn)行疼痛評(píng)估，根據(jù)NRS評(píng)分考慮維持或調(diào)整用藥：如NRS評(píng)分為3分以下則繼續(xù)原劑量維持，如NRS評(píng)分為4-6分則調(diào)整劑量（A組調(diào)整為奧施康定10mg q12h，B組調(diào)整為舒敏200mg q12h）；如經(jīng)調(diào)整劑量后NRS后續(xù)再評(píng)分為3分以下則繼續(xù)調(diào)整后劑量維持，如NRS后續(xù)再評(píng)分仍為4～6分或達(dá)7分以上，則視為疼痛緩解度不滿意或無緩解，將終止本研究的治療并不再追蹤觀察。首次給藥和后續(xù)評(píng)估的時(shí)間統(tǒng)一設(shè)定為每天上午9點(diǎn)，所有患者連續(xù)觀察均不超過14d，直到研究結(jié)束或中途終止。

1.4 療效評(píng)估

①NRS評(píng)分：采用NRS評(píng)分來評(píng)估疼痛強(qiáng)度，具體為：0分，無痛；1～3分，輕度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～10分，重度疼痛[3]。記錄止痛治療前后設(shè)定時(shí)間點(diǎn)的NRS變化并進(jìn)行比較。②KPS評(píng)分：采用生活質(zhì)量評(píng)分法（Karnofsky，KPS評(píng)分）來評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。其中包括食欲、睡眠、精神狀態(tài)、日常生活和人際交往等數(shù)方面，分?jǐn)?shù)范圍0～100分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越好[4]。評(píng)估止痛治療前后設(shè)定時(shí)間點(diǎn)的KPS并進(jìn)行比較。③疼痛緩解率[5]：依據(jù)WHO疼痛緩解效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，首先確定疼痛緩解度（PAR），分四個(gè)等級(jí)，即：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、輕度緩解（MR）、無效（NR）。各等級(jí)用止痛治療后的NRS評(píng)分來界定：0分為CR，1～3分為PR，4～6分為MR，7分以上為NR。進(jìn)而，疼痛緩解率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/組內(nèi)總病例數(shù)。計(jì)算止痛治療后設(shè)定時(shí)間點(diǎn)的疼痛緩解率并進(jìn)行比較。④不良反應(yīng)：觀察、記錄并對(duì)比兩組間治療過程的不良反應(yīng)，包括便秘、頭暈、惡心嘔吐、排尿困難、嗜睡、呼吸抑制等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

相關(guān)數(shù)據(jù)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，差異顯著性分析以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后NRS評(píng)分的變化

所有患者有95%以上的NRS評(píng)分在3d內(nèi)降到了3分以下，評(píng)價(jià)為止痛達(dá)標(biāo)。A組在治療后1天有31例達(dá)標(biāo)，NRS比治療前明顯降低（P＜0.05），之后維持較為穩(wěn)定，中途無需調(diào)整劑量。B組在治療后1d有27例患者需調(diào)整劑量，NRS有所下降，但與治療前比較差異無顯著性（P＞0.05），治療后2d有30例達(dá)標(biāo)，3例因不達(dá)標(biāo)而終止用藥，NRS比治療前明顯降低（P＜0.05），之后數(shù)天亦能維持穩(wěn)定，但在治療1周后，有3例因評(píng)分上升而終止治療。

從同一天的NRS對(duì)比來看，治療前兩組的初始NRS無顯著性差異（P＞0.05），治療后A組的NRS均低于B組，尤以治療后1d、2d的NRS同期對(duì)比差異顯著（P＜0.05），具體見表1。

2.2 治療前后KPS評(píng)分的變化

治療前，兩組患者的KPS評(píng)分都在60分左右，用藥2天后，KPS均明顯上升至80分以上，組內(nèi)治療前后對(duì)比差異有顯著性（P＜0.05）。其中A組評(píng)分在治療后1天即上升至80分，治療后2天達(dá)90分上下，同期對(duì)比B組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.3 疼痛緩解率

A組患者治療后1天的疼痛緩解率為93.9%，治療后2天達(dá)100%。B組患者治療后1d的疼痛緩解率為18.2%，治療后2d達(dá)90.9%。在治療后1d，兩組疼痛緩解率差異極其明顯（P＜0.01）。

2.4 不良反應(yīng)

用藥期間，兩組的共同不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為便秘、頭暈和惡心嘔吐。其中，便秘在兩組的對(duì)比無明顯差異（P＞0.05），A組為33.8%（11/33），B組為30.3%（10/33）。但是，A組頭暈發(fā)生率為6.1%（2/33），B組頭暈發(fā)生率為21.2%（7/33），差異有顯著性（P＜0.05）；惡心嘔吐方面，A組為24.2%（8/33），B組為42.4%（14/33），差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外，其他的不良反應(yīng)如排尿困難、嗜睡發(fā)生率兩組均低，具體為：排尿困難A組0例、B組1例，嗜睡兩組各1例。兩組均無呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。見表1、表2。

3 討 論

癌腫壓迫、侵犯神經(jīng)組織，或者是抗腫瘤治療（手術(shù)和放化療），都有可能造成直接或間接的神經(jīng)損傷，進(jìn)而激發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)病理性痛。這里面包括兩層機(jī)制：第一層是當(dāng)神經(jīng)組織受損時(shí)，傷害性刺激的反復(fù)作用形成疼痛信號(hào)的慢性傳導(dǎo)；第二層是當(dāng)傷害性刺激消失或作用后，因各種原因造成的神經(jīng)傳導(dǎo)通路功能紊亂，導(dǎo)致陳舊的疼痛信號(hào)繼續(xù)進(jìn)行異常的慢性傳導(dǎo)[6]。因此，從效應(yīng)器一端選擇藥物進(jìn)行干預(yù)，可以避開感受器一端或神經(jīng)傳導(dǎo)過程的復(fù)雜機(jī)制相關(guān)因素，從而達(dá)到滿意止痛?；诒狙芯康慕Y(jié)果，鹽酸羥考酮控釋片就是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

羥考酮為半合成的阿片類止痛藥，口服生物利用度可高達(dá)90%，為阿片類藥物中最高者，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度約為嗎啡的2倍[7-8]。它主要作用于大腦和脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片類受體，屬強(qiáng)效激動(dòng)劑，激動(dòng)的受體類型有μ受體和κ受體。在動(dòng)物模型的研究中顯示，在慢性炎癥過程中，κ受體較μ受體更容易上調(diào)[9]。癌痛亦歸屬慢性炎癥過程，所以，羥考酮雙受體激動(dòng)，能產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。鹽酸羥考酮控釋片具有雙相釋放和吸收的藥劑模式，即38%為即釋，可在1h內(nèi)先發(fā)揮快速止痛作用，剩下62%為控釋，可保持后續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度，使止痛效應(yīng)較為持久。

表1 兩組治療前后NRS評(píng)分對(duì)比（χ—±s）

表2 兩組治療前后KPS評(píng)分對(duì)比（χ—±s）

不少研究支持阿片類藥物在神經(jīng)病理性痛中的確切療效，其中，曲馬多、嗎啡、羥考酮等藥物均顯示出良好的止痛作用[10]。相對(duì)而言，羥考酮在疼痛緩解率、副反應(yīng)耐受和臨床依從性等各方面，均獲得了較大的肯定。

在本研究中，羥考酮組的止痛效率明顯高于曲馬多組，前者在治療后1d的NRS評(píng)分就已顯著下降，后者直至治療后2d方顯效，同期兩組KPS評(píng)分的對(duì)比亦提示較大的效率差異。從疼痛緩解率的比對(duì)來看，差異最為直觀和顯著，治療后1d，羥考酮組的93.9%遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了曲馬多組的18.2%。在整個(gè)研究期間，羥考酮組從止痛達(dá)標(biāo)后即保持穩(wěn)定，中途無需調(diào)整用藥，而曲馬多組在治療后1d即有超過80%的病例需要調(diào)整劑量，1周后尚有部分病例因評(píng)分上升而結(jié)束研究。而在不良反應(yīng)方面，羥考酮組比曲馬多組表現(xiàn)出較優(yōu)的耐受性。

本研究入組的癌痛患者NRS初始評(píng)分均數(shù)為5，屬中度神經(jīng)病理性痛。根據(jù)原WHO的癌癥三階梯止痛原則，中度癌痛適用弱阿片類受體激動(dòng)劑，代表藥為曲馬多[11]，其對(duì)神經(jīng)病理性痛的治療效果還是比較肯定的[12]。而羥考酮屬強(qiáng)阿片類受體激動(dòng)劑，原屬第三階梯即重度癌痛的適用藥。但在三階梯的原則確立之后，后期又補(bǔ)充提出了弱化二、三階梯界限的觀點(diǎn)，即可考慮把強(qiáng)阿片類止痛藥的應(yīng)用范圍擴(kuò)展到第二階梯，在中度疼痛時(shí)便開始應(yīng)用。針對(duì)羥考酮而言，Levy MH[13]認(rèn)為，它是一種跨越二、三階梯的理想止痛藥，期間不需進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換。本研究的觀點(diǎn)是，在中度神經(jīng)病理性癌痛階段應(yīng)用低劑量羥考酮，能及時(shí)有效的控制疼痛，維持劑量較小，穩(wěn)定時(shí)間較長(zhǎng)，另外，在與曲馬多的對(duì)照中，羥考酮表現(xiàn)出早期疼痛緩解率高、耐受性良好等優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)中度神經(jīng)病理性癌痛的治療，讓羥考酮提前進(jìn)駐二階梯、取代曲馬多，具有較強(qiáng)的可行性。

Koizumi等[14]研究指出，對(duì)未使用過阿片類止痛藥的癌痛患者應(yīng)用羥考酮控釋片，從5mg q12h的小劑量開始，66.7%的患者無須調(diào)整劑量就可以獲得滿意的止痛效果，達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度的平均時(shí)間是1.2d。另外，我國(guó)一項(xiàng)多中心、開放的臨床試驗(yàn)證實(shí)，鹽酸羥考酮控釋片對(duì)各種性質(zhì)的癌痛均有較好療效，尤其是對(duì)神經(jīng)病理性癌痛緩解率高，有效率高達(dá)93.6%[15]。上述兩項(xiàng)結(jié)果有力的支持了本研究的觀點(diǎn)，相關(guān)的數(shù)據(jù)亦與本研究基本吻合。

綜上所述，面對(duì)中度神經(jīng)病理性癌痛的患者，應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片，能在較低的劑量水平獲得較高的疼痛緩解率，不良反應(yīng)小，耐受性良好，能實(shí)現(xiàn)從二階梯跨越到三階梯持續(xù)用藥，無需中途換藥，在一定程度上淡化了重度神經(jīng)病理性癌痛的疼痛效應(yīng)，達(dá)到實(shí)在的獲益，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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Analysis of the Benefit From the Treatment of Mezzo Neuropathic Cancer Pain with Oxycodone Hydrochloride Controlled-release Tablets

XIE Xiao-yuan, CHEN Li-ming, LI Xiao-jie, LIU Ze-wa

(Department of Onoclogy, First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College, Shantou 515041, China)

ObjectiveTo approach the efficacy and feasibility of the treatment of mezzo neuropathic cancer pain with Oxycodone hydrochloride controlledrelease tablets.MethodsPatients with mezzo neuropathic cancer pain (n=66) were randomly divided into two groups.Oxycodone hydrochloride controlledrelease tablets were took orally in group A, and tramadol hydrochloride sustained-release tablets were took orally in group B.The difference of pain intensity, life quality, remission rate of pain and the adverse reaction were contrast between the two groups before and after the treatments.ResultsThe numerical rating scale (NRS) score of group A was lower than group B on the 1st, 2nd day after the treatments (P＜0.05). On the contrary, the Karnofsky (KPS) score of group A was higher than group B at the same time(P＜0.05). The remission rate of pain was 93.9% in group A on the 1st day after the treatments, which was 18.2% in group B. The difference was obvious extremely(P＜0.01).The main adverse reactions included constipation,dizziness, nausea and vomiting. The incidence rates of the latter two were different obviously from each other between the two groups(the rate of group A was lower than group B,P＜0.05).ConclusionOxycodone hydrochloride controlled-release tablets is pretty effective and feasible clinically in the treatment of mezzo neuropathic cancer pain.

Mezzo neuropathic cancer pain; Oxycodone hydrochloride controlled-release tablets; Analgesia

R739.4

B

1671-8194（2013）18-0033-03