肝癌肝移植術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移瘤的治療

謝占濤 孫建軍 徐化恩 趙會(huì)博 湯高楓 魏思東 陳永峰 陳國(guó)勇*

（鄭州人民醫(yī)院肝膽胰腺外科，河南 鄭州 450003）

肝癌肝移植術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移瘤的治療

謝占濤 孫建軍 徐化恩 趙會(huì)博 湯高楓 魏思東 陳永峰 陳國(guó)勇*

（鄭州人民醫(yī)院肝膽胰腺外科，河南 鄭州 450003）

目的 研究不同方案對(duì)肝癌肝移植術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移瘤的治療效果。方法 肝癌肝移植術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移瘤患者19例，A組14例索拉非尼聯(lián)合消癌平口服液治療，B組5例放射治療。結(jié)果 A組隨訪5～33個(gè)月，2例患者分別于治療第5、7個(gè)月死亡，1例患者治療6個(gè)月轉(zhuǎn)移瘤消失，2例患者治療第3、4個(gè)月轉(zhuǎn)移瘤逐步減小，9例患者良好帶瘤生存；索拉非尼半量治療者，2例生存超過(guò)20月，5例超過(guò)12個(gè)月；B組患者6個(gè)月內(nèi)死亡3例，余2例腫瘤進(jìn)展明顯。兩組間總體生存率分別為85.7%、40.0%，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.022）。結(jié)論 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)者肺部轉(zhuǎn)移瘤常見。索拉非尼聯(lián)合消癌平口服液治療肝移植術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移瘤療效確切，顯著延長(zhǎng)生存時(shí)間，半量治療者聯(lián)合消癌平口服液也能取得良好的療效；放射治療肝移植術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移瘤效果不佳。

肝細(xì)胞癌；肝移植；索拉非尼；烏骨藤；轉(zhuǎn)移瘤

我國(guó)肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）發(fā)病人數(shù)始終居于世界首位，每年約23萬(wàn)人死于肝癌。肝移植使部分肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存，但是，肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移目前仍是阻礙患者長(zhǎng)期生存的最大障礙。肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)者，多以肺部首先出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，而且發(fā)病灶多發(fā)，手術(shù)切除機(jī)會(huì)少。由于自身免疫抑制狀態(tài)，轉(zhuǎn)移瘤往往進(jìn)展迅速，導(dǎo)致多數(shù)患者治療效果不佳。本研究統(tǒng)計(jì)我院肝癌肝移植術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移瘤患者情況，對(duì)其治療效果進(jìn)行分析報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年3月至2013年3月我科室肝移植患者共215例，其中肝癌肝移植103例，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)者37例，術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移。免疫抑制方案為FK506、MMF、Pre，依據(jù)患者肝功能情況MMF、Pre于術(shù)后1～3個(gè)月內(nèi)停用。術(shù)后2年內(nèi)間隔1～3個(gè)月行影像學(xué)檢查1次（上腹部彩超，肺部CT），發(fā)現(xiàn)肝癌轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)共25例。男性19例，女性4例，年齡34～62歲，平均49.2歲；其中首發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤19例，移植肝復(fù)發(fā)3例，肝肺轉(zhuǎn)移2例，胸椎轉(zhuǎn)移1例；復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后4～16個(gè)月，肺部初發(fā)轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)2～6個(gè)，直徑0.6～2.1cm。

1.2 治療方案

19例患者自主選擇治療方案，A組14例，確診后開始口服索拉非尼片、消癌平口服液。索拉非尼片（德國(guó)拜耳醫(yī)療保健公司）400mg口服，每日兩次；不良反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)改為200mg口服，每日2次；消癌平口服液（河南中杰藥業(yè)有限公司）20mL口服，每日3次；B組5例，患者行放射治療。每日照射1次，每次劑量2～3Gy，連續(xù)治療6d，休息1d。靶區(qū)處方總劑量30～45Gy，平均34Gy。

1.3 療效評(píng)價(jià)

兩種治療方案均于治療后4周、8周行影像學(xué)以及生化檢查評(píng)估療效，之后間隔4周行生化檢查、間隔8周行影像學(xué)評(píng)估，并行RECIST評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS18.0軟件包，對(duì)兩組間總體生存率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，并用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié) 果

2.1 療效

A組隨訪5～33個(gè)月，平均（20±9）個(gè)月。14例患者中，5例索拉非尼400mg，每日2次，服藥8周RECIST評(píng)價(jià)4例穩(wěn)定，1例進(jìn)展；9例患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)減量至200mg，每日2次，服藥8周RECIST評(píng)價(jià)8例穩(wěn)定，1例進(jìn)展。2例進(jìn)展患者分別于治療第5、7個(gè)月因腫瘤擴(kuò)散死亡。1例患者初始治療時(shí)肺部轉(zhuǎn)移瘤4個(gè)，直徑0.5～1cm，治療6月后腫瘤消失?，F(xiàn)隨訪28個(gè)月，患者健康生存，未見肺部以及其他臟器轉(zhuǎn)移瘤；2例患者分別于治療第3、4月開始腫瘤逐步減小，目前隨訪至21、30個(gè)月，腫瘤無(wú)明顯生長(zhǎng)，無(wú)其他臟器轉(zhuǎn)移瘤；9例患者術(shù)后復(fù)查腫瘤生長(zhǎng)緩慢，其中1例患者腫瘤直徑大于3cm并可見胸1椎體轉(zhuǎn)移瘤，余患者腫瘤均＜2cm，未見其他臟器轉(zhuǎn)移瘤。B組3例患者于治療第3、4、6個(gè)月因腫瘤進(jìn)展迅速死亡，余2例目前治療8、10個(gè)月，腫瘤較前進(jìn)展明顯，可見肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。

2.2 不良反應(yīng)

A組不良反應(yīng)一般在服藥后1～2周開始出現(xiàn)，3周左右達(dá)到高峰。9例患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，索拉非尼減為半量（200mg口服，每日2次），并予對(duì)癥治療后不良反應(yīng)多降至1～2級(jí)，患者耐受良好。無(wú)因不能耐受不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥病例。14例患者中，8例患者（57.1%）出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)，一般在用藥后2～3周最嚴(yán)重，之后逐步減輕，2例患者（14.3%）因手足疼痛明顯活動(dòng)障礙，1～2個(gè)月疼痛逐步減輕；2例患者（14.3%）出現(xiàn)乏力，精神萎靡；3例患者（21.4%）出現(xiàn)高血壓，經(jīng)降壓藥物治療后血壓控制；3例患者（21.4%）出現(xiàn)腹瀉，其中1例患者腹瀉嚴(yán)重，經(jīng)減少索拉非尼至200mg每日2次，口服654-2后腹瀉好轉(zhuǎn)。B組患者3例（60%）出現(xiàn)惡心、乏力、食欲減退，并且，其中1例患者出現(xiàn)反射性肺炎。

2.3 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

A、B兩組總體生存率分別為85.7%、40.0%，χ2=5.218，兩組間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.022）。

3 討 論

我國(guó)目前每年肝移植總數(shù)約2000例，其中肝癌肝移植占肝移植總數(shù)的40%以上[1]，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)患者移植術(shù)后5年生存率約70%，超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大大提高[2]。肝移植術(shù)后使用免疫抑制劑導(dǎo)致患者自身免疫力降低，腫瘤復(fù)發(fā)后生長(zhǎng)迅速。腫瘤為多中心甚至多臟器轉(zhuǎn)移，患者確診時(shí)往往已失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)[3]。由于肝細(xì)胞癌對(duì)化療及放療相對(duì)不敏感，多數(shù)患者預(yù)后較差，部分患者甚至快速死亡。

索拉非尼是多激酶抑制劑，主要作用機(jī)制為靶向作用于Ras/Raf/ MAPK通路上的Raf激酶，阻斷Ras/Raf/MAPK通路，進(jìn)而直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖；同時(shí)，通過(guò)抑制VEGFR-2、VEGFR-3等多種受體活性抑制腫瘤血管生成，起到抗腫瘤細(xì)胞增殖和抗腫瘤血管生成的雙重作用[4]。目前，索拉非尼是唯一被證實(shí)能顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者生存時(shí)間的藥物[5]。但是，由于其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，部分患者不能耐受需減量治療，甚至部分患者停止治療，降低了其治療效果。烏骨藤為蘿ā科牛奶菜屬植物（又名通光藤），含有多種甾體酯苷、生物堿、有機(jī)酸、多糖等多種化學(xué)成分。其性味苦，微寒，具有清熱解毒、消炎鎮(zhèn)痛等功效，且毒副作用小?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其含有的C21甾體苷類和多糖對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用。目前，市場(chǎng)上有消癌平等烏骨藤制劑出售，主要用于肝癌、肺癌、胃癌的治療。趙陸華等[6]研究發(fā)現(xiàn)烏骨藤提取物對(duì)人肝癌細(xì)胞（HepG2）的增殖有明顯抑制作用。因此，我們采用索拉非尼聯(lián)合消癌平口服液治療肝癌肝移植術(shù)后肺轉(zhuǎn)移瘤患者。A組14例患者，僅2例患者因腫瘤擴(kuò)散死亡，總體生存率（85.7%）。1例患者肺部轉(zhuǎn)移瘤消失，2例患者腫瘤較前明顯減小，9例患者腫瘤緩慢生長(zhǎng)。目前存活患者中，10例患者生存超過(guò)1年，最長(zhǎng)生存者已30月，患者體力良好，腫瘤控制良好。并且，1例患者腫瘤消失。提示索拉非尼聯(lián)合烏骨藤制劑能顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。對(duì)于索拉非尼半量治療者，目前8例存活患者中，2例患者生存超過(guò)20月，5例患者生存超過(guò)12個(gè)月，證明索拉非尼聯(lián)合消癌平口服液能顯著延長(zhǎng)肺部轉(zhuǎn)移瘤患者生存時(shí)間。并且，為不能良好耐受索拉非尼者提供了良好的聯(lián)合用藥的選擇。B組患者治療6月內(nèi)3例患者死亡，總體生存率（40.0%），存活兩例患者腫瘤進(jìn)展較快，提示放射治療效果欠佳。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組患者總體生存率有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.022），詳見圖1。該治療方案在肝移植術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移瘤患者治療中療效確切。

圖1 A、B兩組總體生存率分別為85.7%、40.0%，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

索拉非尼不良反應(yīng)多為手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、高血壓等，部分患者因難以耐受減量甚至停止治療，導(dǎo)致腫瘤快速進(jìn)展。本研究證實(shí)索拉非尼聯(lián)合消癌平口服液對(duì)肝癌肝移植術(shù)后肺部轉(zhuǎn)移瘤治療效果顯著，服用半量索拉非尼者仍能取得良好的治療效果，并且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提示兩種藥物合用具有良好的協(xié)同作用，值得在臨床工作中推廣應(yīng)用。但是，該方案仍需要擴(kuò)大樣本量以及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以更深入的評(píng)估該方案的臨床療效以及安全性。

[1] 鄭樹森.中國(guó)肝移植技術(shù)熱點(diǎn)與前沿探討[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2011, 23(7):721-722.

[2] Toso C,Cader S,Mentha-Dugerdil A,et al.Factors predicting survival after post-transplant hepatocellular carcinoma recurrence[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2013,20(3):342-347.

[3] Kim HR,Cheon SH,Rha SY,et al.Treatment of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J].Asia Pac J Clin Oncol,2011,7(3):258-269.

[4] Tan WF,Qiu ZQ,Yu Y,et al.Sorafenib extends the survival time of patients with multiple recurrences of hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J].Acta Pharmacol Sin,2010,31(12): 1643-1648.

[5] Weinmann A,Niederle IM,Koch S,et al.Sorafenib for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J].Dig Liver Dis,2012,44(5):432-437.

[6] 趙陸華,朱萱萱,張忠華,等.烏骨藤提取物對(duì)人肝癌細(xì)胞(HepG2)增殖的實(shí)驗(yàn)研究[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2208,26(2):2633-2635.

Therapy for Lung Metastases of Hepatocellular Carcinoma after Liver Transplantation

XIE Zhan-tao, SUN Jian-jun, XU Hua-en, ZHAO Hui-bo, TANG Gao-feng, WEI Si-dong, CHEN Yong-feng, CHEN Guo-yong
(Department of Hepatobiliary Pancreatic Surgery, Zhengzhou People’s Hospital, Zhengzhou 450003, China)

Objective To determine different approaches in the treatment of lung metastases after liver transplantation. Methods 19 patients with lung metastases of hepatocellular carcinoma after liver transplantation were retrospectively studied.14 patients in group A, sorafenib combined with Marsdenia Tenacissima, 5 patients in group B with radiotherapy. Results follow-up 5～33 months in group A, 2 patients dead in 5, 7 months respectively, One patient metastases disappeared 6 months after therapy, 2 patients had locally controlled 3, 4 months after therapy respectively, 9 patients survival well with metastases; in half dose sorafenib patients, 2 patients survival over 20 months, 5 patients survival over 12 months; 3 patients dead within 6 months in group B, 2 patients lung metastases enlarge significantly. Patients in group A had better overall survival rates than those in group B (85.7% versus 40.0%, P=0.022). Conclusion Lung is the most frequent site for metastasis after liver transplantation. Sorafenib combined with Marsdenia Tenacissima is a feasible and promising approach in the treatment of patients with lung metastases after liver transplantation for hepatocellular carcinoma, even in half dose sorafenib combined with Marsdenia Tenacissima can prolong the survival time significantly; radiotherapy unfeasible for lung metastases after liver transplantation for hepatocellular carcinoma.

Hepatocellular carcinoma; Liver transplantation; Sorafenib; Marsdenia Tenacissima; Metastases

R735.7

B

1671-8194（2013）28-0027-02

*通訊作者：E-mail：13938238530@139.com