放療聯(lián)合多西他賽+奈達鉑(DN)或順鉑+氟尿嘧啶(PF)方案治療局部晚期食管癌的臨床分析

柯柳楊* 黃白云

（廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院，廣東 湛江 524002）

放療聯(lián)合多西他賽+奈達鉑(DN)或順鉑+氟尿嘧啶(PF)方案治療局部晚期食管癌的臨床分析

柯柳楊* 黃白云

（廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院，廣東 湛江 524002）

目的 比較多西他賽聯(lián)合奈達鉑(DN)與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(PF) 新輔助化療后同期放化療治療局部晚期食管癌的急性毒副反應(yīng)及近期療效。方法 分析本院82例接受DN方案或PF方案新輔助化療后同期放化療的局部晚期食管癌患者的臨床資料，所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，隨機分為DN組和PF組。分別接受DN或PF方案新輔助化療2個周期，然后兩組患者均接受適型放療及DN或PF方案的2個周期的同步化療。評價兩組患者的急性毒副反應(yīng)和近期療效。結(jié)果 DN組和PF組3級以上惡心嘔吐發(fā)生率分別為19.5%和46.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義(P=0.018）。3～4度中性粒細胞數(shù)減少發(fā)生率分別為48.8%和26.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.068）。兩組的客觀緩解率無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.737)。結(jié)論 DN新輔助化療后同步放化療是局部晚期食管癌的有效治療手段，近期療效與PF方案聯(lián)合放療相當(dāng)，但在降低惡心嘔吐等毒副反應(yīng)方面，比PF方案有較明顯優(yōu)勢.

食管癌；新輔助化療；同期放化療；多西他賽；奈達鉑

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，其中河北、山西、河南等地區(qū)的發(fā)病率和病死率較高[1]。局部晚期食管癌一直是困擾食管癌治療的難題，手術(shù)切除根治率較低，放射治療是治療食管癌的一種重要方法，但單純放射治療療效不甚理想，多年來食管癌放射治療療效無明顯提高，5年生存率僅10%左右[2]。聯(lián)合放化療作為食管癌綜合治療方法，可提高療效，降低局部復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[3]。目前歐美國家對局部晚期食管癌首選同期放化療，但在國內(nèi)還未有大宗臨床試驗證實其地位，探討和優(yōu)化各種治療方案成為近期局部晚期食管癌研究的熱點。因此，我們采取多西他賽聯(lián)合奈達鉑(DN)或順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(PF) 新輔助化療后同期放化療治療局部晚期食管癌，對比其急性毒副反應(yīng)及近期療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準

1.2 患者資料

2008年1月至2010年12月本院82例局部進展期食管鱗癌患者隨機分DN組和PF組，所有患者均簽署知情同意書。兩組患者均為41例。DN組患者的年齡為42～70歲，中位年齡61歲，PF組患者的年齡為38～69歲，中位年齡60歲，兩組患者的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤長度及臨床分期間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。DN組和PF組患者的基本情況見表1。

1.3 治療方法

①兩組患者均接受2個周期的新輔助化療。DN組：多西他賽60mg/m2d1，靜脈滴注，奈達鉑80 mg/m2d2，靜脈滴注：每3周為1個療程。多西他賽化療前1天、化療當(dāng)天以及化療后1天均進行頂處理（地塞米松片8mg，po，bid)。PF組：PF組：順鉑30mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；氟尿嘧啶500mg/m2，靜脈滴注，第1～5天，每3周為1個周期。新輔助化療期間所有患者常規(guī)預(yù)防性使用5-羥色胺3受體拮抗劑以減輕惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)；化療后監(jiān)測血常規(guī)。如果發(fā)生3～4度骨髓抑制，則給予粒細胞集落刺激因子( granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)或白細胞介素-11等治療，并于下個化療周期時減少20%的用藥劑量或適當(dāng)延長化療間歇期。DN組和PF組在完成新輔助化療2個周期后休息2周，然后行放療，在放療第14天和第42天紿予DN方案或PF方案化療2個周期，具體用藥情況與新輔助方案一致。②放療采用三維適型放療技術(shù)：機器為西門子PRIMUS型直線加速器，采用6MV-X線進行外照射，患者給予頭頸肩面罩固定，行CT模擬定位，CT掃描層厚3mm，在CT圖像上勾畫大體腫瘤區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV)和計劃靶區(qū)(PTV)，同時勾畫鄰近危及器官，肺V20＜30%，Dmean＜16Gy，脊髓最大受量＜45Gy，心臟平均劑量＜40Gy。通過劑量體積直方圖與等劑量曲線圖選擇最佳放療計劃，PTV處方劑量為60～64 Gy/30～32Fx，要求PTV95%體積接受100%處方劑量。

表1 DN組和PF組患者的臨床特征

1.4 近期療效評價

近期療效判定均于兩個周期的新輔助化療后及放療后3個月進行，參照WHO實體瘤的療效評價標(biāo)準（RECIST），結(jié)合體查和影像學(xué)資料評價近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）[4]，客觀緩解率（ORR）為CR+PR。

1.5 毒副反應(yīng)評價

放療急性毒副反應(yīng)采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）毒性評價標(biāo)準急性放射損傷分級（0～4級）系統(tǒng)評定粘膜皮膚毒性；化療毒副反應(yīng)按世界衛(wèi)生組織制定的抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分級標(biāo)準評定。

本書講述了塔利班統(tǒng)治下的阿富汗，一個小女孩女扮男裝，出外謀生以養(yǎng)活家人的故事。作者長久致力于女權(quán)和反戰(zhàn)運動，作品真實、震撼又溫暖。“請告訴世人我們的遭遇吧！別讓世人忘記我們?！睅е@樣的使命，她一次次走進阿富汗，促成了這本書的問世。本書一經(jīng)出版，立刻引起轟動，先后被翻譯成25種語言，并在世界各地發(fā)行。

1.6 隨訪

采用門診或電話隨訪的方式進行，全組患者隨訪時間區(qū)間為3～24個月，中位12個月，隨訪率為100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，比較兩組患者臨床特征以及不良反應(yīng)時采用χ2檢驗。檢驗水準為α=0.05。采用Kaplan-Meier 法計算生存率，并行Long rank 檢驗兩組間的生存率差異。

2 結(jié) 果

2.1 急性毒副反應(yīng)

兩組3級惡心嘔吐的發(fā)生率分別為19.5%（8/41）和46.3%（19/41），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（0.018）；3～4級口腔黏膜炎的發(fā)生率分別為24.4%（10/41）和43.9%（18/41），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.102）；3級放射性食管炎的發(fā)生率分別為22%（9/41）和26.8%（11/41），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.798）；3級放射性肺炎的發(fā)生率分別為4.9%（2/41）和2.4%（1/41），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.0）。血液學(xué)不良反應(yīng)主要是中性粒細胞減少，兩組3～4級中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為48.8%（20/41）和26.8%（11/41），差異無統(tǒng)計學(xué)顯著意義（P=0.068）；見表2。

表2 兩組患者的急性毒副反應(yīng)比較

2.2 近期療效

兩組患者均完成放化療治療，并可評價近期療效。兩組患者在放化療完成3個月后食管原發(fā)灶和淋巴結(jié)的近期療效相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3個月后緩解率評價結(jié)果：DN組CR 8例（19.5%），PR 29例（70.7%），SD 3例（7.3%），PD 1例（2.4%），緩解率為90.2%；PF組CR 4 例（9.8%），PR 31例（75.6%），SD 5 例（12.2%），PD 1例（2.4%），緩解率為85.4%。DN 組的有效率高于PF組，但差異無統(tǒng)計學(xué)顯著意義（P=0.737）。

表3 兩組患者完成治療后3個月的近期療效

2.3 生存情況

DN組和PF組患者的1年總體生存率分別為83%（34/41）和78%（32/41），P=0.737，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，對于無手術(shù)指征的局部晚期食管癌患者，RTOG85-01隨機對照試驗首次證明，同期放化療治療患者的生存時間明顯優(yōu)于單純放療患者，同期放化療已被美國國家綜合癌癥網(wǎng)推薦用于不可切除的食管癌患者的首選治療模式，國內(nèi)亦有類似結(jié)果的報道[5]。但同期放化療后仍有近80%的患者死于局部未控或復(fù)發(fā)[6]。因此，在同期放化療的基礎(chǔ)上優(yōu)化各種治療方案成為近期局部晚期食管癌研究的熱點。

目前，食管癌同步放化療多采用PF方案，但由于順鉑的耳、腎毒性和5-Fu在食管癌放療中嚴重的口腔粘膜損傷，部分患者無法耐受，往往導(dǎo)致臨床工作中順鉑及氟尿嘧啶的用藥劑量偏低。在患者開始行同步放化療前給予化療，由于還未行放療，不存在纖維化問題，腫瘤血供好，藥物在腫瘤局部的濃度更高，理論上抗瘤效果也就最好。另外，患者此時身體狀況較好，更易于耐受較強烈的化療。多西他賽是一種新型抗腫瘤藥物，屬于紫杉類化合物。其抗癌機制獨特，能在癌細胞分裂時與細胞微管蛋白結(jié)合，促使細胞中微管穩(wěn)定和聚合，阻斷細胞有絲分裂，從而抑制腫瘤生長。相關(guān)臨床研究的結(jié)果也顯示了放療聯(lián)合多西他賽為基礎(chǔ)的化療在食管癌治療中的優(yōu)勢[7]。奈達鉑是第二代有機鉑類抗腫瘤新藥，是一種廣譜的抗腫瘤藥物，奈達鉑的抗腫瘤機制與順鉑相似，主要是與核苷反應(yīng)，生成核苷-鉑結(jié)合物，與DNA結(jié)合，抑制DNA的復(fù)制。初步的臨床研究也證實了奈達鉑與其它鉑類藥物無完全交叉耐藥，它對多種實體腫瘤有效，特別是在食管癌中單藥有效率達51.7%[8]，是一個非常有前途的新一代鉑類廣譜抗癌藥物。本研究比較了多西他賽聯(lián)合奈達鉑或順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶新輔助化療后再同期聯(lián)合放療治療不能手術(shù)的局部晚期食管癌患者的急性毒性反應(yīng)及近期療效。本研究中的血液學(xué)毒性與既往研究報道的結(jié)果相似，主要為中性粒細胞減少。結(jié)果顯示，DN組患者的3～4級粒細胞減少（48.8%）較PF組（26.8%）明顯（P=0.068），中性粒細胞減少的患者及時給予粒細胞集落刺激因子處理后大多可以耐受后續(xù)治療；主要的非血液學(xué)毒性包括消化系統(tǒng)(嘔吐、口腔黏膜炎、放射性食管炎），其中DN組3～4級嘔吐發(fā)生率為19.5%，明顯低于PF組（46.3%），與文獻報道相似。DN組近期有效率（90.2%）較PF組（85.4%）高，但（P=0.737）未達到統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的1年生存率亦無明顯差異。以上結(jié)果提示，兩組患者急性毒副反應(yīng)之間的差異主要與兩組化療藥物的毒副作用特征相關(guān)，多西他賽的骨髓抑制作用較重，其主要劑量限制性毒性為中性粒細胞減少，而奈達鉑的胃腸道毒副作用較順鉑輕[9]。PF組患者惡心嘔吐及口腔黏膜炎的發(fā)生率較高，與順鉑和氟尿嘧啶的使用有關(guān)。

本研究提示，多西他賽聯(lián)合奈達鉑治療局部晚期食管癌患者的近期療效較好，急性不良反應(yīng)可以接受，為此類患者提供了一種新的治療選擇。由于本研究入組病例數(shù)較少，隨訪時間較短，因此對其遠期療效和不良反應(yīng)有待進一步研究。同時有必要開展大樣本的多中心前瞻性隨機對照雙盲研究，優(yōu)化治療方案，采取綜合治療策略，更好地提高局部晚期食管癌患者的生活質(zhì)量并延長其生存期。

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Clinical Analysis of Radiotherapy combined with Docetaxel+Nedaplatin (DN) or Cisplatin plus Fluorouracil (PF) in the Treatment of Locally Advanced Esophageal Cancer

KE Liu-yang, HUANG Bai-yun

(Guangdong Agribusiness Center Hospital, Zhanjiang 524002, China)

Objectives To evaluate the acute toxicity and efficacy of neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy with docetaxel plus nedaplatin in comparison to cisplatin plus 5-fluorouracil for locally advanced esophageal carcinoma. Methods A total of 82 patients with locally advanced esophageal carcinoma confirmed by histopathological diagnosis were randomized into two groups: docetaxel plus nedaplatin (DN) group (n=41) and cisplatin plus 5-fluorouracil (PF) group (n=41). The patients in the two groups

two cycles of inductive and concomitant chemotherapy with DN regimen or PF regimen, followed by concurrent conformal radiotherapy. The endpoints were the acute toxicity and short-term efficacy. Results Fewer patients in the DN group suffered from grade 3-4 nausea and vomiting than in the PF group (19.5% vs 46.3%, P =0.018), whereas more grade 3-4 neutropenia occurred in the DN group than in the PF group (48.8% vs 26.8%, P =0.068) There was no significant difference in short-term efficacy between the two groups (P=0.737). Conclusions DN regimen is effective and well-tolerated in patients with locally advanced esophageal carcinoma, and the short term response rate between DN regimen and PF regimen is similar. DN regimen shows a significant superiority in reducing nausea and vomiting.

Esophageal carcinoma; Inductive chemotherapy; Concurrent chemoradiotherapy Docetaxel : Nedaplatin

R735.1

B

1671-8194（2013）23-0013-03

*通訊作者：E-mail：kly20081008@126.com