長壽命漿細(xì)胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

侯金花 綜述 章海濤 審校

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

長壽命漿細(xì)胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

侯金花 綜述 章海濤 審校

長壽命漿細(xì)胞可長期分泌抗體，產(chǎn)生保護(hù)性記憶，參與長期免疫，在自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）中可持續(xù)產(chǎn)生自身抗體，使病情遷延反復(fù)復(fù)發(fā)。長壽命漿細(xì)胞主要存在于骨髓，在疾病狀態(tài)下亦可在脾臟和炎癥組織中發(fā)現(xiàn)，它能長期存活的原因與微環(huán)境中的存活信號因子和表面分化標(biāo)志物的丟失有關(guān)。目前臨床上治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物，大多針對短壽命漿細(xì)胞，不能消除長壽命漿細(xì)胞。長壽命漿細(xì)胞遷移、分化和存活信號分子等可能成為治療自身免疫性疾病的新靶點(diǎn)。此外，如硼替佐米等新型免疫抑制劑對消除長壽命漿細(xì)胞也有一定作用。

長壽命漿細(xì)胞 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是慢性、累及多系統(tǒng)的復(fù)雜性自身免疫性疾病，特征性表現(xiàn)為B細(xì)胞的異?；罨⒎只捎洃洕{細(xì)胞或效應(yīng)漿細(xì)胞，病情反復(fù)遷延。這些異常的記憶效應(yīng)漿細(xì)胞對自身抗原具有特異性和高親和力，可分泌致病性自身抗體，如抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）、抗磷脂β2糖蛋白Ⅰ或心磷脂抗體、抗Ro／SSA或La／SSB抗體以及Sm／RNP抗體等。SLE病情遷延、反復(fù)復(fù)發(fā)，其確切發(fā)病機(jī)制不明確，SLE患者需終身服免疫抑制劑以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，甚至有患者在使用免疫抑制劑維持階段出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為SLE的復(fù)發(fā)，可能與長壽命漿細(xì)胞有關(guān)，本文就長壽命漿細(xì)胞及其在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用做一綜述。

長壽命漿細(xì)胞

產(chǎn)生與遷移 B細(xì)胞因其激活后能分泌抗體在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，初始應(yīng)答后可在數(shù)天內(nèi)消失，但有一亞組B細(xì)胞卻可長期存活數(shù)年甚至數(shù)十年，這些長壽命的漿細(xì)胞可以解釋在初始免疫應(yīng)答結(jié)束后體內(nèi)仍存在一定滴度的抗體。依據(jù)抗體分泌細(xì)胞（ASCs）壽命可分為短壽命漿細(xì)胞和長壽命漿細(xì)胞。長壽命漿細(xì)胞持續(xù)、長期分泌抗體，并從凋亡途徑中逃脫，為“專職長壽抗體分泌細(xì)胞（professional antibody secreting cell，with an eternal life）”。長壽命漿細(xì)胞能產(chǎn)生保護(hù)性記憶參與長期免疫，如抗天花疫苗的特異性抗體可存在60年，Gatto等［1］發(fā)現(xiàn)，大約有10%長壽命漿細(xì)胞在小鼠體內(nèi)可存活一生［1］。有研究報道＞80%的總血清自身抗體由長壽命漿細(xì)胞分泌［2，3］。長壽命漿細(xì)胞在T細(xì)胞依賴的體液免疫應(yīng)答中產(chǎn)生，大多源于B2細(xì)胞。已知生發(fā)中心是長壽命漿細(xì)胞的產(chǎn)生地［4］。初始B細(xì)胞遭遇T細(xì)胞依賴抗原后，在Th2細(xì)胞協(xié)助下激活，在脾臟和淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)及動脈周圍淋巴鞘邊緣區(qū)增生，隨后遵循兩條途徑分化：一是停留在T細(xì)胞區(qū)和邊緣區(qū)，以形成原發(fā)灶的方式分化成短壽命漿細(xì)胞；二是遷移至濾泡，在T細(xì)胞協(xié)助下由B細(xì)胞啟動生發(fā)中心反應(yīng)，通過體細(xì)胞高頻突變、親和力成熟和抗原選擇，產(chǎn)生高親和力的記憶性B細(xì)胞，同時產(chǎn)生長壽命漿細(xì)胞或其前體細(xì)胞，并從脾臟和淋巴結(jié)遷移至骨髓。

長壽命漿細(xì)胞不可分裂，處于G0／G1期，對抗原或抗原抗體復(fù)合物不敏感，但能高效地產(chǎn)生免疫球蛋白。漿細(xì)胞分化為長壽命漿細(xì)胞主要取決于是否存在供其長期存活的微環(huán)境，這種微環(huán)境多存在于骨髓，少數(shù)位于脾臟和炎癥組織中，如SLE患者的腎組織或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑液［5］。在狼瘡小鼠模型中，可以觀察到長壽命漿細(xì)胞主要分布于有腎炎的小鼠，且部位主要集中在腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)外部的腎小管間質(zhì)部，在狼瘡性腎炎的患者中，尤其是疾病程度較重者，如同時存在增生性病變和膜性病變的患者，在髓質(zhì)可發(fā)現(xiàn)長壽命漿細(xì)胞［6］。佐劑中抗原是病原體或新生抗原漿細(xì)胞會影響的定植部位及其壽命。病毒病原體如淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）免疫小鼠后，在骨髓和脾臟中均存在長壽命漿細(xì)胞［2］。不可復(fù)制的抗原如卵清蛋白（OVA）免疫機(jī)體后，初始可在脾臟中發(fā)現(xiàn)大量短壽命漿細(xì)胞，其后在骨髓中出現(xiàn)壽命超過3月的漿細(xì)胞聚集［5］，10d后脾臟僅保留20～100個／mm2的長壽命漿細(xì)胞，漿細(xì)胞數(shù)目的減少可能與生存環(huán)境有關(guān)。與脾臟相比，骨髓容納長壽命漿細(xì)胞的數(shù)目大概是400 000個或接近骨髓所有單核細(xì)胞數(shù)目的0.5%［7］。

長壽命漿細(xì)胞存在于骨髓中，因此推測在狼瘡模型小鼠骨髓中存在大量產(chǎn)生自身抗體的長壽命漿細(xì)胞。但是與正常小鼠及MRLlpr／lpr、BXSB小鼠的長壽命漿細(xì)胞不同，NZM2410小鼠的長壽命漿細(xì)胞主要聚集在脾臟，在骨髓中基本沒有，并發(fā)現(xiàn)抗DNA抗體主要由脾臟漿細(xì)胞產(chǎn)生。為了說明這不是個別種屬現(xiàn)象，給NZM（New Zealand Mixed）小鼠使用4-羥基-3-硝基苯基乙?；?鑰孔血藍(lán)蛋白（NP-KLH）進(jìn)行免疫，以鑒別非-自身反應(yīng)性NP-特異性漿細(xì)胞，試驗(yàn)進(jìn)行時間為30d，使長壽命漿細(xì)胞有足夠的時間遷移至骨髓［2，8］，NP-特異性漿細(xì)胞幾乎僅在脾臟中發(fā)現(xiàn)，而骨髓中幾乎沒有，證明骨髓中漿細(xì)胞的缺乏是不存在抗原特異性的。給NZM小鼠使用抗激動型抗CD40抗體亦能有相同效果，因此推測阻止?jié){細(xì)胞向骨髓遷移可能是因?yàn)橥ㄟ^表面Ig或CD40信號途徑激活B細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)的。

NZB／W F1（New Zealand Black／White F1）小鼠可自發(fā)產(chǎn)生類似人類SLE疾病的動物模型［9］。在NZB／W小鼠的脾臟中自身ASCs在1～5月時升高至最高值，并保持穩(wěn)定，這些ASCs中約60%是短壽命漿細(xì)胞，40%為長壽命漿細(xì)胞（半衰期超過6月）［10］。在異體移植物抗原在受體體內(nèi)出現(xiàn)1周內(nèi)，即可出現(xiàn)長壽命漿細(xì)胞［11，12］。

長期存活的原因 長壽命漿細(xì)胞之所以能長期存活，不僅與其持續(xù)接觸微環(huán)境中的存活信號因子［包括細(xì)胞因子、黏附分子、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子和凋亡調(diào)節(jié)因子，如B細(xì)胞活化因子（BAFF）、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）及CXCL12等］有關(guān)［13－16］，亦與某些B細(xì)胞表面分化標(biāo)志物的丟失亦有一定的關(guān)系，如 CD45、CD220、MHC-II類分子、CD40、CD19、CD20、大部分B細(xì)胞抗原受體（BCR）、表面免疫球蛋白等［17］。近來研究發(fā)現(xiàn)，骨髓漿細(xì)胞高表達(dá)BCL-2等抗凋亡分子［18］及兩個重要的核轉(zhuǎn)錄因子B（limp-1和Aiolos），對LLPCs的產(chǎn)生和維持有重要作用［18－20］。長壽命漿細(xì)胞與微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞（stromal cells）相互作用獲得存活信號，這些存活信號包括APRIL／BLyS-BCMA相互作用，CXC趨化因子受體4（CXCR4）／CXCL12相互作用，IL-6、IL-10和CD93似乎在LLPCs的存活中起著重要作用，IL-6是漿細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞相互作用后產(chǎn)生的，IL-10在CXCL12起作用前即發(fā)揮作用（圖1）。通過 C3-CD21-CD19-CD81共刺激復(fù)合體降低抗原-BCR反應(yīng)親和性閾值，致使起源于生發(fā)中心的自身不耐受B細(xì)胞逃脫凋亡，此為抗Ⅰ型Fas介導(dǎo)的凋亡（圖2A）；抗凋亡分子Bcl-2表達(dá)增加可降低Ⅱ型Fas介導(dǎo)的凋亡。漿細(xì)胞表面表達(dá)的VLA-4與骨髓上皮細(xì)胞上的VCAM-1結(jié)合，漿細(xì)胞表達(dá)的CXCR4與存活微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的CXCL12結(jié)合，以及漿細(xì)胞表達(dá)CD138與APRIL相互作用，均有助于漿細(xì)胞歸巢至骨髓，并在骨髓微環(huán)境中存活（圖2B）。

長壽命漿細(xì)胞持續(xù)表達(dá)且為表型特征的白細(xì)胞標(biāo)記包括細(xì)胞因子受體CXCR4、整合素VLA4（very late antigen4）和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1（1LFA-1）、透明質(zhì)酸受體CD44、糖蛋白Ly6C及生長因子受體 CD138（即多配體聚糖-1，syndecan-1）［17］。B細(xì)胞分化成熟過程中表達(dá)不同的表面標(biāo)志物（表1）。

圖1 長壽命漿細(xì)胞與微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞相互作用獲得存活信號

圖2 長壽漿細(xì)胞發(fā)生中心（A）和存活微環(huán)境（B）

表1 B細(xì)胞分化成熟過程中表達(dá)不同的表面標(biāo)志物［22］

長壽命漿細(xì)胞與SLE

長壽命漿細(xì)胞與SLE致病的關(guān)系 SLE患者中，一些抗體如Ro、La、Sm、RNP及心磷脂抗體長期存在，推測可能是由長壽命漿細(xì)胞分泌，而抗dsDNA抗體則隨疾病的活動度而變化，其可能由短壽命漿細(xì)胞分泌。然而，長壽命漿細(xì)胞對T細(xì)胞或抗原無應(yīng)答，可存活數(shù)月至幾十年［23］，對以CD20＋B細(xì)胞為治療靶點(diǎn)的免疫抑制劑（如利妥昔單抗）無效，臨床上不同的SLE患者使用利妥昔單抗治療療效相差甚大，可能與長壽命CD20－漿細(xì)胞持續(xù)分泌自身抗體有關(guān)。長壽命漿細(xì)胞對放射線和絲裂霉素亦抵抗［6］。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)長壽命漿細(xì)胞在有抗增生藥物（如羥基脲）存在的情況仍能分泌免疫球蛋白［24－26］。在NZB／W F1小鼠中，脾臟中積聚大量產(chǎn)生自身抗體的長壽命漿細(xì)胞，使用地塞米松和環(huán)磷酰胺能有效地清除小鼠脾臟中短壽命漿母細(xì)胞，而長壽命漿細(xì)胞基本無改變，同時不能清除其產(chǎn)生的自身抗體［10，22］。在SLE患者中使用抗增生藥物治療對抗心磷脂抗體、抗核抗體、Ro、La以及Sm抗體的滴度影響甚?。?7，28］，進(jìn)一步證實(shí)這些抗體由長壽命漿細(xì)胞分泌。自體干細(xì)胞移植和同種異基因干細(xì)胞移植亦不能使這些抗體滴度降低，可能與其不能減少長壽命漿細(xì)胞的產(chǎn)生有關(guān)［29，30］。據(jù)此，認(rèn)為SLE和其他自身免疫性疾病難以治愈可能與長壽命漿細(xì)胞的持續(xù)分泌自身抗體有關(guān)。長壽命漿細(xì)胞對疾病的慢性化和預(yù)后非常重要［31］。

長壽命漿細(xì)胞作為SLE治療的靶點(diǎn) 這些治療方法多不影響長壽命漿細(xì)胞的存活，長壽命漿細(xì)胞遷移、分化和存活信號分子等可能成為治療自身免疫性疾病的新靶點(diǎn)，如已證實(shí)Aiolos轉(zhuǎn)錄因子具有抑制骨髓長壽命漿細(xì)胞的作用［32］。此外一種新型蛋白酶體抑制劑硼替佐米，是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)特異蛋白的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多級信號串聯(lián)，這種對正常細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。硼替佐米可阻斷核因子等多條通路，并可調(diào)節(jié)腫瘤生存的微環(huán)境，如細(xì)胞因子的表達(dá)和基質(zhì)細(xì)胞的相互作用等［40－42］，從而抑制多種重要調(diào)節(jié)蛋白的降解，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

最近有報道，蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能是由終端未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）被激活而引起的［32，33］。自身抗體的產(chǎn)生過程中會產(chǎn)生缺陷的核糖體產(chǎn)物和未折疊蛋白，因此與骨髓瘤細(xì)胞對蛋白酶體抑制劑的易感性相同。硼替佐米對細(xì)胞的敏感性與細(xì)胞的蛋白質(zhì)產(chǎn)生程度有關(guān)，如在骨髓瘤中，B細(xì)胞產(chǎn)生大量免疫球蛋白，從而推測在B細(xì)胞產(chǎn)生大量免疫球蛋白非惡性疾病中，硼替佐米可能也發(fā)揮一定的作用［35］。Neubert等［36］觀察到通過對UPR的激活，硼替佐米有效地清除短壽命（CD138＋cytoplasmicκ＋BrdU＋）和長壽命漿細(xì)胞（CD138＋cytoplasmicκ＋BrdU－）。使用硼替佐米處理NZB／W F1小鼠48h后，在脾臟中超過60%的漿細(xì)胞被清除，而骨髓中則超過95%，除生發(fā)中心B細(xì)胞外，其他B細(xì)胞亞群幾乎不受影響。此外，硼替佐米對減少骨髓中總漿細(xì)胞和長壽命漿細(xì)胞的作用要明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺或地塞米松。且7d后可觀察到抗ds-DNA抗體滴度的明顯下降，而在環(huán)磷酰胺和地塞米松組卻無變化，但環(huán)磷酰胺和地塞米松組的小鼠脾臟B細(xì)胞和T細(xì)胞亞群、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞明顯減少。硼替佐米治療狼瘡模型小鼠，抗ds-DNA抗體的滴度和分泌抗ds-DNA抗體的細(xì)胞幾乎完全被清除，但血清總IgG水平僅下降50%。硼替佐米可減少小鼠的蛋白尿、減輕腎臟損害，延長存活期，并不會產(chǎn)生明顯的毒副作用［36］。在使用硼替佐米治療時，T細(xì)胞依賴的抗原明顯下降，但在停藥后5d恢復(fù)正常；非T細(xì)胞依賴的抗原則不受影響，推測可能是因?yàn)榕鹛孀裘讓吘墔^(qū)B細(xì)胞（主要產(chǎn)生IgM）無影響。

小結(jié)：長壽命漿細(xì)胞作為SLE治療的新靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究，其被抑制后能否改善SLE病情遷延和復(fù)發(fā)，需進(jìn)一步的動物和臨床試驗(yàn)。

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Long-lived plasma cells and system ic lupus erythematosus

HOU Jinhua，ZHANG Haitao
Research Insitute ofNephrology，Jinling Hospital，Nanjing University ofMedcine，Nanjing 210016，China

long-lived plasma cells can secret antibodies to participate in permanent immunity，and can produce autoantibodies in autoimmune diseases，such as systemic lupus erythematosus（SLE），which make it deferral and relapse. Survival niches for long-lived plasma cells are provided by bone marrow，and in morbid state also by spleen and inflamed tissues，where survival signal factors are exist，and the down-regulation ofmany cell surfacemarkersmay also contribute to the reason of long-living.Nowadays，drugs used to treat SLE often target to short-lived plasma cells，and can't delete longlived plasma cells.The identification of some of the factors involved in the pathways has permitted the development of specific therapeutic approaches and may even provide investigators with further new therapeutic targets，particularly in autoimmune diseases associated with persistent autoantibody production.Some immunosuppressive agents like Bortezomib can eliminate long-lived plasma cells.

long-lived plasma cells Systemic lupus erythematosus

2013-04-07

（本文編輯 青 松）

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所（南京，210016）