對氟苯肼鹽酸鹽的合成

鄒 敏 王桂芳 陳慧平

（河南省鄭州市醫(yī)藥科學(xué)研究院，河南 鄭州 450052）

對氟苯肼鹽酸鹽的合成

鄒 敏 王桂芳 陳慧平

（河南省鄭州市醫(yī)藥科學(xué)研究院，河南 鄭州 450052）

對氟苯胺經(jīng)重氮化、亞硫酸鈉還原、水解、酸析、純化制得高純度對氟苯肼鹽酸鹽，考察了各種影響反應(yīng)的因素，優(yōu)化了還原、酸析等工藝條件，收率95.1%，純度98.7%。該方法具有操作簡便、反應(yīng)時間短、易于放大制備等優(yōu)點。

對氟苯肼鹽酸鹽；中間體；合成

含氟化合物因具特殊的物理化學(xué)性質(zhì)引起廣泛關(guān)注，對氟苯肼鹽酸鹽（1）（ 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride 1）是一種重要的醫(yī)藥中間體[1]。對氟苯肼鹽酸鹽可采用過量的氯化亞錫及濃鹽酸飽和溶液在-10℃左右還原重氮液制得[2,3]，該法收率較低，試劑昂貴；也可以將氯化重氮苯（2）用亞硫酸氫鈉先還原成對氟苯肼N，N-二磺酸鹽（4），再經(jīng)鹽酸水解得到1[4,5]，但其工藝存在一些不足之處，收率也有待提高，仍需進(jìn)一步對其進(jìn)行研究和改進(jìn)。結(jié)合文獻(xiàn)報道和生產(chǎn)實際，本文以對氟苯胺為原料（2）經(jīng)重氮化后，采用亞硫酸鈉作為還原劑，并與過量的鹽酸反應(yīng)以提供下一步所需的亞硫酸，同時，過量的鹽酸又可穩(wěn)定隊氟苯胺鹽酸鹽和重氮鹽?？疾炝烁鞣N影響反應(yīng)的因素后發(fā)現(xiàn)，不需繁瑣的升溫控溫，重氮液（2）在70℃下還原、水解產(chǎn)率最高，優(yōu)化了還原、酸析等工藝條件，制得了高純度1，收率95.1%。該方法具有操作簡便、反應(yīng)時間短、易于放大制備等優(yōu)點。反應(yīng)路線見圖1。

圖1 對氟苯肼鹽酸鹽的合成路線

1 重氮化

在裝有恒壓滴液漏斗、溫度計的500mL三頸瓶中，30 mL水，15mL（0.2 mol）對氟苯胺，滴加50 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%的濃HCl，升至30℃攪拌0.5 h，制得對氟苯胺鹽酸鹽溶液，冰浴降至0～5 ℃，稱15.8 g（0.23 mol）亞硝酸鈉加入少量蒸餾水溶解，液面下加入對氟苯胺鹽酸鹽溶液，至淀粉碘化鉀試紙微藍(lán)色時停止滴加，攪拌0.5 h，停止反應(yīng)，然后抽濾除去沉淀物，得到淡黃色重氮液2。

2 還原、水解、酸析

在裝有溫度計、回流冷凝器的500 mL三頸瓶中，，加入63 g（0.45 mol）亞硫酸鈉，80mL蒸餾水?dāng)嚢枞芙?，將上述重氮液滴入此三頸瓶中，加熱至70 ℃，并攪拌3 h，制得化合物3，然后加入3g活性炭，繼續(xù)保溫0.5 h 后過濾至另一三頸瓶中，加入24 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為36%濃鹽酸水解制得中間產(chǎn)物4，攪拌1 h，停止反應(yīng)，冷卻，冷卻過程中不斷有白色固體產(chǎn)生，抽濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌，得到1粗品。

3 純 化

將1粗品溶解于70mL水中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)解PH=10，不斷有固體析出，冷卻，抽濾得對氟苯肼，在三頸瓶中加入120 mL 水將其溶解，升溫到70 ℃加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)20%～25% 的鹽酸至pH=1～2，析出目標(biāo)產(chǎn)物1，過濾后減壓干燥得白色固體30.8 g ，產(chǎn)率95.1%，HPLC測定含量≥98.7%，1（30g，92.3%），mp 261～262℃（分解）[文獻(xiàn)（Aldrich，2003-2004. 920）：250℃（分解）]。IR、1HNMR 檢測符合結(jié)構(gòu)特征。

[1] ElAshry ESH,Rahman MA,Labib GH,et al.Synthesis of p-fluorophenylflavazoles fromdehydro-d-isoascorbic acid[J].Carbohydr Res,1986,9∶339-342.

[2] Brown FC,Bradsher CK,Moser BF,et al.Structure and antimicrobial activity of the 3-aminorhodanines[J].J Org Chem,1959,24∶1056-1060.

[3] Hunsberger IM,Shaw ER,Fugger J,et al.The preparation of substituted hydrazines.Ⅳ.Arylhydrazines via conventional methods[J]. J Org Chem,1956,21(4)∶394-399.

[4] 江程,尤啟冬,阮秀琴,等.對氟苯肼鹽酸鹽的簡便合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(3)∶137.

[5] 賈宏新,葛春華,陳敏,等.對氟苯肼的合成[J].遼寧大學(xué)學(xué)報,1998, 25(3)∶222.

Synthesis of 4-Fluorophenylhydrazine Hydrochloride

ZOU Min,WANG Gui-fang,CHEN Hui-ping

(Henan Academy of Medical and Pharmaceutical Sciences, Zhengzhou 450052, China)

4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride of high purity was synthesized via diazotization, Reduction, acid eduction Purification. Technical way of Reduction, hydrolysis and acid eduction was were optimized after study of influencing factors of synthesis reaction The yield of 4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride can reach 95.1% with the purity of 99.2%.This method provides several advantages such as easy operation, short reaction time and being

4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride; Intermediate; Synthesis

R914.5

A

1671-8194（2013）13-0390-01