急性缺血性卒中介入治療的國內(nèi)外最新研究情況簡介

姜衛(wèi)劍

再灌注治療是挽救急性缺血性卒中(AIS)患者瀕臨梗死腦組織的重要手段，20 年以來先后獲得證據(jù)支持的療法有AIS 3 h 內(nèi)r-tPA 靜脈溶栓［1］、大腦中動脈閉塞6 h 內(nèi)尿激酶原動脈溶栓［2］、AIS 3～4.5 h r-tPA靜脈溶栓［3］。目前，靜脈r-tPA 溶栓是AIS 急性期的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療，但其時間窗窄、治療對象有限，其結(jié)果仍難以令人滿意(幾乎近50%的AIS患者預(yù)后不佳;在中～重度AIS 患者中，該比率為68%)［1］。因此，建立以更好療效為追求目標(biāo)的AIS診療新模式十分必要。

與閉塞血管早期再通改善了患者預(yù)后和血管內(nèi)治療的再通率高于靜脈溶栓的研究發(fā)現(xiàn)有關(guān)，近10 年來AIS 介入治療成為研究熱點，熱點涉及探索新療法(靜脈-動脈聯(lián)合治療、時間窗外動脈治療)、研制新型再通裝置(EKOS 溶栓導(dǎo)管，MEICI、Penumbra、Solitaire 和Trevo 取栓裝置)、開展隨機(jī)對照研究(IMS III、MR RESCUE、SYNTHESIS Expansion試驗)［4］。

國際最新研究結(jié)果

2013 年3 月第1 周，《新英格蘭雜志》集中發(fā)表了3 項隨機(jī)對照試驗結(jié)果。令人遺憾的是，無一項研究證明介入治療的功效。這些試驗的重要特征見表1。

美國國立神經(jīng)與卒中疾病研究院(NINDS)資助了IMS III 試驗(the Interventional Management of Stroke III trial)［6］，原定納入中～重度AIS 患者900 例，以2 ︰1比例分配到治療和對照組，檢驗AIS 3 h 內(nèi)靜脈-動脈聯(lián)合治療的療效是否優(yōu)于單純r-tPA 靜脈溶栓。在納入656 例后，因為兩組間有效性［90 d 改良RANKIN 量表(mRS)評分≤2 的比率:40.8% vs 38.7%］和安全性(90 d 死亡率:19.1% vs 21.6%;30 h 癥狀性顱內(nèi)出血:6.2% vs 5.9%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提前終止了納入。不過，亞組分析再次顯現(xiàn)了“時間是腦”原則:在2 h 內(nèi)接受治療者中，聯(lián)合治療似乎好于單純治療;在聯(lián)合治療者中，靜脈治療到動脈穿刺的時間在90 min 以內(nèi)者似乎好于90 min以上者。然而，IMS III 設(shè)計卻偏偏遺漏了介入診療也應(yīng)當(dāng)爭分奪秒的要求，忽略了影像證實的大動脈閉塞才是介入治療指征因而應(yīng)當(dāng)是重要納入標(biāo)準(zhǔn)，這些設(shè)計不足可能直接影響了治療組療效。此外，再通裝置多樣化應(yīng)用(微導(dǎo)管、EKOS 溶栓導(dǎo)管，MEICI、Penumbra 取栓裝置)和早期有效再通率較低(TICI 2b～3 級者僅23%～44%)也影響了再通治療功效。

SYNTHESIS Expansion 試驗是意大利藥管局資助的研究［7］，驗證AIS 4.5 h 內(nèi)血管內(nèi)治療是否優(yōu)于靜脈溶栓。試驗共納入包括非大動脈閉塞在內(nèi)的各種原因AIS 患者362 例，按1︰1 比例分配到2 組。結(jié)果顯示:2 組開始治療時間(3.75 h vs 2.75 h)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但有效性(90 d mRS 0～1 的比例:30.4 % vs 34.8%)和安全性(7 d 死亡:8% vs 6%;7 d 癥狀性顱內(nèi)出血:6% vs 6%)上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在試驗組中，多數(shù)患者接受了微導(dǎo)管動脈溶栓，僅1/3 患者接受了機(jī)械再通裝置治療;此外，研究者未報道試驗組的早期再通情況。

MR RESCUE 試驗(the mechanical retrieval and recanalization of stroke clots using embolectomy trial)也是NINDS 資助的研究［8］，其研究假設(shè)是有半暗帶患者獲益于取栓治療。試驗納入了AIS 8 h 內(nèi)患者118 例，按照半暗帶分層隨機(jī)為半暗帶+取栓組、半暗帶+內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療組、半暗帶-取栓組、半暗帶-內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療組。結(jié)果顯示:取栓組和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組90 d 平均mRS 類似(3.9 vs 3.9);無論半暗帶有無，取栓治療均未優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療(平均mRS分別為3.9 vs 3.4 和4.0 vs 4.4)。該研究未對多模CT 或MR 成像時間作特別要求。

國家“973”重大科研項目“MODIFIED”試驗設(shè)計

“MODIFIED”試 驗(mechanical opening device implantation following intravenous r-tPA and outcome evaluation in major cerebrovascular occlusion disease Trial)是國家“973”重大科研項目《基于半暗帶影像信息的缺血性腦卒中血管再通治療與評估》(2013CB733805)的重要組成部分。試驗使用的腦血流重建裝置由網(wǎng)球?qū)Ыz、輸送回收導(dǎo)管和裝載器組成，其主要作用機(jī)制是:網(wǎng)球體部具有徑向膨脹力，以便盡早建立前向血流、增加r-tPA 與血栓接觸面積，從而加快溶栓速度;這種漸增性血流恢復(fù)模式還可能有降低再灌注損傷作用。網(wǎng)球遠(yuǎn)端封閉具有捕獲脫落栓子能力，有利于病變再通后獲得有效再灌注;網(wǎng)球近端封閉便于無創(chuàng)性回收，避免血管壁損傷;網(wǎng)球本身尚具有取栓功能，進(jìn)一步提高了其再通閉塞病變的能力。該裝置已由湖南瑞康通科技發(fā)展有限公司研制成功，具有多項自主知識產(chǎn)權(quán)，已通過國家食品藥品監(jiān)督管理局的型式檢驗，并完成相關(guān)的體外模擬試驗。

表1 AIS 介入治療國際最新試驗的重要特征

MODIFIED 試驗分3 個階段進(jìn)行。I 期為動物實驗研究，將12 例椎動脈閉塞動物模型按1 ︰1 比例數(shù)字表法隨機(jī)分配到r-tPA 靜脈溶栓+血流重建裝置臨時置入聯(lián)合治療組和單純r-tPA 靜脈溶栓組，驗證裝置臨時置入提高早期有效再通的功效，主要結(jié)局評價指標(biāo)是靜脈溶栓開始到有效再通(TIMI 2 或3 級)的時間。I 期研究已完成，驗證了該裝置開通實驗性閉塞病變的能力。II 期為基于灌注后MRA 信息的急性缺血性卒中血流重建裝置臨時置入臨床試驗，將納入4.5 h 內(nèi)接受r-tPA 靜脈溶栓治療的急性顱底大動脈閉塞患者100 例，以1 ︰1 比例數(shù)字表法隨機(jī)分配到試驗和對照組，驗證腦血流重建裝置臨時置入提高顱底大動脈閉塞的早期有效再通，主要結(jié)局評價指標(biāo)是靜脈溶栓3 h 后有效再通(TIMI 2 或3 級)，次要結(jié)局指標(biāo)是90 d mRS 和安全性指標(biāo)。目前，MODIFIED 臨床試驗方案已經(jīng)通過醫(yī)院倫理委員會的審查和批準(zhǔn)，具備本研究的機(jī)構(gòu)納入標(biāo)準(zhǔn)的10 余家醫(yī)院將參與MODIFIED-II 研究。III 期為基于臨床結(jié)局評價的急性缺血性卒中血流重建裝置臨時置入臨床試驗，依據(jù)II 期研究的90 d 結(jié)果計算樣本量，驗證血流重建裝置臨時置入是否明顯改善患者90 d 的mRS 結(jié)局。

需要強(qiáng)調(diào)的是，MODIFIED 試驗針對以上國際試驗的失敗教訓(xùn)做出了以下重大改進(jìn):(1)應(yīng)用了“時間就是腦”原則。例如:在MODIFIED-II 中，要求4.5 h 內(nèi)中重度AIS 且無溶栓禁忌證患者首先接受標(biāo)準(zhǔn)劑量r-tPA 靜脈溶栓治療，在開始治療45 min內(nèi)完成多模MR 檢查，一旦灌注后MRA 證實顱底大動脈閉塞，核查納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，將受試者以1 ︰1比例數(shù)字表法隨機(jī)分配到試驗和對照組，在隨機(jī)分配后45 min 內(nèi)完成試驗組靶血管造影，隨后跨閉塞段放置血流重建裝置，45 min 后取出裝置，在造影證實“前向血流”良好后結(jié)束手術(shù)。如果取出裝置后又發(fā)生閉塞，可以應(yīng)用其他裝置，但要求術(shù)者在AIS 8 h內(nèi)結(jié)束介入手術(shù)。(2)研究對象為影像證實的顱底大動脈閉塞患者，消除了患者選擇偏移。(3)應(yīng)用同樣的結(jié)局評價方法，避免了不同評價方法所導(dǎo)致的偏移。例如:MODIFIED-II 的早期有效再通標(biāo)準(zhǔn)為3 h灌注后MRA 改良TIMI II 級或III 級，而不是試驗和對照組分別應(yīng)用導(dǎo)管造影和MRA 作為評價工具。(4)要求試驗組首先采用經(jīng)I 期實驗證實的高效血流重建裝置臨時置入，避免了多種裝置選擇的不確定性。

最后，也最重要的是，衷心感謝AIS 受試者為改善卒中預(yù)后做出的貢獻(xiàn)，歡迎有條件的醫(yī)院加盟MODIFIED 試驗。

1 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl J Med，1995，333(24):1581-1587.

2 Furlan A，Higashida R，Wechsler L，et al.Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study:a randomized controlled trial.Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.JAMA，1999，282(21):2003-2011.

3 Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med，2008，359(13):1317-1329.

4 Smith WS，Sung G，Starkman S，et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke:results of the MERCI trial.Stroke，2005，36(7):1432-1438.

5 Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The penumbra pivotal stroke trial:safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease.Stroke，2009，40(8):2761-2768.

6 Broderick JP，Palesch YY，Demchuk AM，et al.Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med，2013，368(10):893-903.

7 Ciccone A，Valvassori L，Nichelatti M，et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke.N Engl J Med，2013，368(10):904-913.

8 Kidwell CS，Jahan R，Gornbein J，et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke.N Engl J Med，2013，368(10):914-923.