2-氨基-3-氰基-5-叔丁酯基-6-甲氧乙基吡啶的合成

徐沛春 （江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司 221006）

陳怡寧 (重慶醫(yī)科大學(xué)藥物化學(xué)研究室 400016）

應(yīng)用布萊斯反應(yīng)[1][2]可得到一類β-內(nèi)酰胺酯[3][4][5]，其由α-鹵代酯與鋅形成有機(jī)鋅試劑，再與腈類化合物加成所產(chǎn)生。已有相關(guān)報(bào)道證實(shí)，該類β-內(nèi)酰胺酯可與炔烴進(jìn)行邁克爾加成，若炔烴的β位含有酯基，則可關(guān)環(huán)形成2-吡啶酮[6]，但合成2-氨基吡啶類衍生物的方法未見報(bào)道。本文擬使用乙氧基亞甲基丙二腈作為親核試劑，通過烯基與β-內(nèi)酰胺酯進(jìn)行邁克爾加成后，氰基與其內(nèi)酰胺基關(guān)環(huán)生成多取代2-氨基吡啶。該化合物各取代基可進(jìn)行多種改造衍生，具有較強(qiáng)的實(shí)用性。

一、合成路線設(shè)計(jì)

本項(xiàng)合成研究的合成路線如圖1所示。

二、實(shí)驗(yàn)部分

2.1、試劑與儀器

2.1.1 試劑

本研究所使用的3-甲氧基丙腈、溴乙酸叔丁酯、鋅粉、對(duì)甲苯磺酸、乙氧基亞甲基丙二腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、無水硫酸鈉、HG/T2354-92型硅膠等試劑均為分析純。其中四氫呋喃經(jīng)重蒸、鈉絲干燥處理。

2.1.2 儀器

鄭州南北儀器DF-101S集熱式磁力攪拌器，上海申科儀器R205D型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，Shimadzu CBM20-A型 LC-MS，Agilent Xcalibur E X射線單晶衍射儀，Varian mercury plus 400m高分辨核磁共振譜儀。

2.2、實(shí)驗(yàn)步驟

在100ml干燥的三頸瓶中加入鋅粉（0.65g，10mmol），甲氧基丙腈（0.851g， 10mmol），干燥后的四氫呋喃（10ml）升溫至 80℃回流攪拌10分鐘后加入溴乙酸叔丁酯（1.5ml，10mmol），催化量對(duì)甲苯磺酸（2滴）。保持80℃回流攪拌1小時(shí)后降至室溫，加入乙氧基亞甲基丙二腈（1.22g，10mmol），升溫至80℃ 回流攪拌30分鐘。LC-MS顯示反應(yīng)完全時(shí)停止加熱，降至室溫，加入1N HCl（20ml）， 乙酸乙酯萃取（20×2 次），合并有機(jī)層，飽和食鹽水清洗（10ml×1次），無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑后過HG/T2354-92型硅膠純化，流動(dòng)相為石油醚：乙酸乙酯=10：1。將溶液敞口放置，溶劑自然揮發(fā)后逐漸析出無色菱形晶體，收率76%，熔點(diǎn)404.16K。該單晶用于X-射線單晶衍射實(shí)驗(yàn)。

MS(m/z)：278［M+H］+。 1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.21(s,1H,Ar-H),5.75 (s,2H,NH2),3.73-3.70 (t,2H,J=7.8Hz,CH3OCH2),3.43(s,3H,OCH3),3.37-3.33(m,2H,ArCH2),1.56(s,9H,(CH3)3)ppm.

圖2為標(biāo)題化合物的晶體結(jié)構(gòu)圖；圖3為標(biāo)題化合物的晶胞堆積圖：

三、結(jié)果與討論

計(jì)鋅粉與溴乙酸叔丁酯的反應(yīng)時(shí)間為t1，加入乙氧基亞甲基丙二腈后的反應(yīng)時(shí)間為t2。保持投料比和t2不變，改變t1，30min收率為 65.2%，60min收率為 76.4%，90min收率為75.5%，120min收率為76.1%，若反應(yīng)時(shí)間低于1小時(shí)，則將對(duì)收率產(chǎn)生一定影響，故t1=1小時(shí)為宜。

保持投料比和t1不變，改變t2，20min收率為72.8%，40min收率為76.3%，60min收率為67.1%，80min收率為54.2%，若反應(yīng)時(shí)間大于40分鐘，則收率將降低，故t2=30分鐘為宜。

通過上述研究和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，運(yùn)用該合成路線能夠簡單、方便、高效的得到2-氨基-3-氰基-5-叔丁酯基-6-甲氧乙基吡啶。

1.Rinehart,K.L.,Jr.Organic Syntheses,[J]Coll.Vol.4,p.120,1963;Vol.35,p.15,1955.

2.Rao,H.S.P.,Rafi,S.,Padmavathy,K.Tetrahedron[J]2008,64,8037-8043.

3.Blaise,E.E.C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.[J]1901,132,478.

4.C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.[J]1901,132,978.

5.Kagan,H.B.,Suen,Y.H.Bull.Soc.Chim.Fr.[J]1966,1819.

6.Yu S.C.,Ka Y.R.,Young O.K.,et al.,J.Org.Chem.[J]2009,74,7556-7558.