大蒜素輔助治療肝纖維化效果觀察

潘冬梅，鄭 勇，劉清華，王璐璐，黎永軍，葉 靜，馬雅靜，劉 敏，左維澤，羅 新，韓巖智，郭 麗，徐艷秋

(1石河子大學醫(yī)學院，新疆石河子832000;2石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院)

肝纖維化是肝臟受到慢性損傷后的一種修復反應，是多種慢性肝病共有的病理改變，其顯著特征為細胞外基質合成增多而降解相對減少，導致其在肝內過多沉積［1］。肝纖維化是肝硬化演變發(fā)展的重要階段，是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經環(huán)節(jié)，因此，延緩和阻止肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展是治療肝硬化的關鍵。動物實驗研究表明，大蒜素具有抗肝纖維化的作用，但尚缺乏隨機、對照、多中心的臨床研究依據。本研究初步探討大蒜素對肝纖維化的治療價值，為大蒜素治療肝硬化的臨床應用提供實踐依據。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選取2011年1月～2012年3月在石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內科住院治療的肝硬化患者46例，男27例、女19例，年齡18～70(50．75±16．42)歲。納入標準:①符合第12版《實用內科學》中肝硬化的診斷標準;②Child-Pugh分級達到A、B級;③估計生存期超過12個月;④年齡18～70歲;⑤經常規(guī)內科治療不能有效控制肝功能損害;⑥未合并主要器官疾病及功能障礙，血、尿、糞常規(guī)及心、肺、腎功能基本正常，肌酐(CRE)≤1．5 ULN;⑦白細胞計數(WBC)≥2 000/mm3，中性粒細胞計數(NEU)≥1 500/mm3，血紅蛋白(Hb)≥8 g/L;⑧自愿接受本方案治療、依從性好。排除乙型肝炎處于活動期、患精神障礙、嚴重感染、凝血功能嚴重異常及研究者認為不適宜的其他情況者。按照隨機、對照、開放的原則，將合格病例分為對照組(22例)和試驗組(24例)。治療及隨訪周期均為2周。試驗組失訪2例，最終樣本量22例;對照組失訪2例，最終樣本量20例。兩組患者在性別、年齡、臨床表現(xiàn)、Child-Pugh分級及實驗室檢查指標等方面具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 對照組采用內科綜合治療，包括一般治療、保肝抗纖維化治療、腹水治療及并發(fā)癥處理;試驗組在內科綜合治療基礎上加用大蒜素膠囊口服(80 mg，3 次/d)。

1．2．2 觀察指標 治療前及治療2周后采集患者血液，檢測下列指標:①肝功能:谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、γ-谷氨酰胺轉移酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、總蛋白(TP)、膽汁酸(BA)、乳酸脫氫酶(LDH);②肝纖維化四項:透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢP)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、層粘連蛋白(LN);③凝血四項:凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血激酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FG)。

1．2．3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計軟件。數據以±s表示，計量資料先進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布且方差齊性者采用方差分析及t檢驗，不符合正態(tài)性分布者或方差齊性者采用秩和檢驗。P≤0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 兩組治療前后肝功能變化 見表1。

2．2 兩組治療前后肝纖維化指標變化 見表2。

2．3 兩組治療前后凝血四項水平變化 見表3。

表1 兩組治療前后肝功能變化±s)

表1 兩組治療前后肝功能變化±s)

注:與對照組治療后比較，*P＜0．05;與本組治療前比較，#P＜0．01

組別 n ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) GGT(U/L) ALP(U/L) TP(g/L) LDH(U/L) BA(μmol/L)對照組20治療前 53．05 ±23．44 69．26 ±32．59 36．22 ±10．75 45．32 ±16．10 116．17 ±42．62 31．45 ±6．67 214．25 ±47．60 78．25 ±20．99治療后 58．87 ±21．24 61．40 ±25．85 31．42 ±12．41 54．77 ±18．46 106．92 ±34．27 32．14 ±6．31 116．37 ±36．71 43．21 ±14．89試驗組 22治療前 51．86 ±22．94 72．19 ±31．40 33．89 ± 8．96 46．40 ±13．20 110．45 ±38．48 30．38 ±7．82 217．60 ±45．93 79．18 ±23．06治療后 56．82 ±23．90 57．76 ±25．92* 29．36 ±12．53 52．27 ±16．76 108．45 ±24．96 32．56 ±6．89 110．45 ±34．96#35．70 ±10．41*

表2 兩組治療前后肝纖維化指標變化±s)

表2 兩組治療前后肝纖維化指標變化±s)

注:與對照組治療后比較，*P＜0．05;與本組治療前比較，#P＜0．05

組別 n HA(ng/mL) PⅢP(ng/mL) CⅣ(ng/mL) LN(ng/mL)對照組20治療前 602．94 ±140．77 21．69 ±10．74 115．84 ±28．62 105．06 ±27．13治療后 453．66 ±128．26 19．92 ± 7．59 84．63 ±24．19 83．33 ±25．97試驗組 22治療前 590．07 ±104．34 22．84 ± 8．32 116．14 ±34．97 113．74 ±29．28治療后 407．90 ±114．09# 18．20 ± 6．88# 73．84 ±21．11# 56．63 ±27．84*

表3 兩組治療前后凝血四項水平變化±s)

表3 兩組治療前后凝血四項水平變化±s)

注:與對照組治療后比較，*P＜0．05;與本組治療前比較，#P＜0．05

組別 n PT(s) APTT(s) TT(s) FG(g/L)對照組20治療前 15．12 ±2．59 39．32 ±8．34 17．12 ±2．71 2．24 ±0．84治療后 15．53 ±2．30 41．03 ±6．83 17．46 ±2．87 2．26 ±0．71試驗組 22治療前 15．83 ±2．87 39．60 ±6．56 16．98 ±2．24 2．01 ±0．79治療后 16．74 ±3．76 45．69 ±7．95*#17．63 ±2．00 2．46 ±0．81

3 討論

大蒜素又名大蒜新素，化學名二烯丙基三硫化物，是百合科蔥屬植物蒜鱗莖中的主要有效成分，被譽為天然廣譜抗生素。它不僅殺菌力強、抗菌譜廣，而且具有抗腫瘤、降膽固醇、抗血小板聚集、護肝等多種作用［2～4］。大蒜素作為從天然藥物中提取分離出的一個單體化合物，具有易得、易合成、結構簡單、生物活性明顯、治療范圍廣泛、不良反應小的特點。隨著國內外學者在分子水平上對大蒜素作用機制的研究以及大蒜素制劑的不斷研究和開發(fā)，大蒜素在臨床上的應用越來越廣泛，其療效和價值亦越來越受到重視［5］。

朱蘭香等［6～8］建立二甲基亞硝胺(DMN)誘發(fā)大鼠肝纖維化模型，給予大蒜素干預治療后，進行肝功能、血脂、肝細胞病理學檢查，發(fā)現(xiàn)大蒜素能明顯降低實驗性肝纖維化大鼠血清ALT、AST水平，明顯降低血清甘油三酯、膽固醇水平，提高血清白蛋白含量;病理學檢查及電鏡結果表明，肝細胞空泡變性、炎癥細胞明顯減少、壞死明顯減輕;Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、透明質酸等含量明顯下降。

本研究結果顯示，內科綜合治療聯(lián)合大蒜素治療2周后，肝纖維化患者肝功能、肝纖維化四項、凝血四項均有不同程度改善，其中AST、BA、LN、APTT改善明顯;說明大蒜素能改善肝功能，降低細胞外基質含量，改善凝血功能。AST能敏感地反映肝功能并反映肝細胞的完整性，可作為診斷肝硬化的重要實驗室指標之一，是反映肝纖維化患者肝功能的重要指標之一。BA是膽汁的重要成分，在脂肪代謝中發(fā)揮重要作用，主要存在于腸肝循環(huán)系統(tǒng)，并通過再循環(huán)發(fā)揮一定的保護作用，是反映肝功能的重要指標之一。肝纖維化的血清標志物有LN、PⅢP、HA、CⅣ等。LN為基底膜中特有的非膠原性結構蛋白，與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關。肝臟疾病患者血漿凝血因子水平的降低是肝功能損害的標志之一。APTT對評估肝纖維化患者凝血因子損害程度及肝臟損害嚴重性有重要參考意義，也是評價藥物臨床療效的常用指標。本研究結果提示，大蒜素在抗肝纖維化過程中顯示出多重藥理活性，初步推測其具有多途徑、多靶點的抗肝纖維化的機制。

綜上所述，大蒜素對肝纖維化具有一定治療作用，但肝纖維化的治療是一個長期的過程，本研究受多方面因素限制，導致納入的病例數有限，而且觀察時間過短，有待后期擴大樣本數來進一步長期臨床驗證。另外，就大蒜素治療肝纖維化技術層面而言，對于大蒜素治療肝纖維化的劑量、具體療程、給藥途徑等還處于探索階段，尚需大樣本臨床研究。

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［8］朱蘭香，陳衛(wèi)昌，許春芳，等．大蒜素對大鼠肝纖維化模型細胞因子變化的影響［J］．江蘇醫(yī)藥，2004，30(7):535．