無功能性惡性嗜鉻細(xì)胞瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周思靜，洪艷艷，周俊生，劉勝萍

(1合肥市第三人民醫(yī)院，合肥230001;2安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

嗜鉻細(xì)胞瘤是起源于腎上腺分泌兒茶酚胺的嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，是繼發(fā)性高血壓的重要原因之一。隨著近年來對繼發(fā)性高血壓認(rèn)識的提高，臨床上對典型嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷及治療均有很大進(jìn)步。但對于一些特殊類型的嗜鉻細(xì)胞瘤，如惡性嗜鉻細(xì)胞瘤及無功能性靜止型嗜鉻細(xì)胞瘤，由于發(fā)病率低且表現(xiàn)不典型，臨床認(rèn)識不足，診斷仍存在困難，治療上也缺乏大規(guī)模臨床研究結(jié)果作為參照標(biāo)準(zhǔn)。本研究對1例無功能性惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者臨床資料進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高對惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的認(rèn)識。

1 病例報(bào)告

患者男，56歲，漢族，因反復(fù)左上腹疼痛半年，再發(fā)加重半個(gè)月入院?；颊哂?011年8月起無明顯誘因間斷出現(xiàn)左上腹隱痛，程度不重，未重視。2012年1月中旬腹痛再發(fā)并加重，于2012年2月1日就診某市人民醫(yī)院，腹部CT(圖1)提示左腎上腺巨大占位，106 mm×80 mm×58 mm。2012年2月7日在該院行經(jīng)腹腎上腺占位切除術(shù)，術(shù)中因占位組織與大血管粘連明顯無法切除，2012年2月8日轉(zhuǎn)至合肥市第三人民醫(yī)院泌尿外科治療。入院查體:T:36.5 ℃，P:98 次/min，R:20 次/min，BP:150/80 mmHg，神清，精神欠佳，皮膚黏膜無黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未捫及，頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音清，未聞及羅音，心律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，腹帶加壓包扎，左腹部可見一長約30 cm手術(shù)切口，左下腹引流管連接引流袋，引流出少許淡血性液體，全腹壓痛、反跳痛陰性，膀胱區(qū)無隆起及壓痛，雙下肢無水腫，病理征未引出。輔助檢查:血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血脂、PT系列正常;心電圖未見明顯異常;腎上腺內(nèi)分泌功能檢查:醛固酮、促腎上腺皮質(zhì)、皮質(zhì)醇水平均在正常范圍。入院診斷:左腎上腺占位，性質(zhì)待定:皮質(zhì)腺癌?2012年2月16日再次手術(shù)，術(shù)中見大網(wǎng)膜與腹膜輕度粘連，腫瘤與左腎、膈肌角及脾臟粘連明顯，左腎蒂血管被腫瘤包被，予以左腎上腺占位切除+左腎切除+脾臟切除術(shù)。術(shù)后病理:①惡性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，大小約11 cm×7 cm×6 cm，與腎組織粘連，但未侵犯腎實(shí)質(zhì)，腎盂及輸尿管未見癌殘留;②脾動脈廣泛硬化合并破裂出血，破裂口長3 cm;③送檢部分胰尾組織為壞死組織，未見癌組織;免疫組化RCC陰性，CD陰性，VIM 陽性，CD34陰性，α-inhibin陽性，MclanA陰性，CgA陽性，syn陽性，ki67(80%陽性)，EMA陰性，CK(少許陽性)，CEA陰性。術(shù)后恢復(fù)好，KPS 90分，轉(zhuǎn)至腫瘤科治療，期間監(jiān)測血壓、心率，均在正常范圍。2012年3月19日開始行吉西他濱聯(lián)合吡喃阿霉素化療，21 d為1周期，過程順利，患者無特殊不適。出院診斷:左側(cè)腎上腺惡性嗜鉻細(xì)胞瘤。

圖1 腹部增強(qiáng)CT

2 討論

嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病率為1～2/100萬，其中特殊類型少見，占惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的5% ～26%;靜止型嗜鉻細(xì)胞瘤更為少見，占特殊類型的 1.5% ～23.0%［1］，常表現(xiàn)為血壓正常。靜止型嗜鉻細(xì)胞瘤分為兩種［2］:一種為隱匿功能性嗜鉻細(xì)胞瘤，平時(shí)無血壓增高，但是在應(yīng)激條件下血壓可急驟上升;另一種為無功能性嗜鉻細(xì)胞瘤，因無兒茶酚胺類物質(zhì)釋放，在任何時(shí)期均無血壓波動。本例就屬于無功能性惡性嗜鉻細(xì)胞瘤，這類病例國內(nèi)外報(bào)道較少。

具有典型心血管癥狀的嗜鉻細(xì)胞瘤，依據(jù)臨床表現(xiàn)及兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物等生化檢查確診并不困難，診斷確立后各種影像學(xué)檢查能進(jìn)一步對腫瘤進(jìn)行定位，從而為繼續(xù)治療提供幫助。但無功能性惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者，臨床癥狀不典型，生化指標(biāo)檢測無異常，給臨床診斷帶來困難。良、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤組織病理學(xué)形態(tài)相似，而且，目前惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)對于早期患者臨床區(qū)分良惡性也存在困難?；仡櫸墨I(xiàn)，分析惡性嗜鉻細(xì)胞瘤診斷具有以下特點(diǎn):①臨床特點(diǎn):多見于男性，與良性病變相比患者發(fā)病年齡小，病程短，雖然和良性病變一樣具有兒茶酚胺增多的相關(guān)癥狀，但其多伴有疼痛及消瘦［4］。②生化檢查:惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者24 h尿去甲腎上腺素比良性者增高更明顯，良性病變者少有＞1 000μg/24 h;此外，惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者尿多巴胺可增高，但良性病變者多在正常范圍。③影像學(xué)檢查:通常用于協(xié)助確診患者進(jìn)行定位診斷。有研究分析良、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤影像學(xué)的異同，發(fā)現(xiàn)惡性嗜鉻細(xì)胞瘤體積較大，直徑常＞7 cm，且內(nèi)部結(jié)構(gòu)不均一［4］，但并非絕對，因此，無論是超聲、CT 還是MRI均不能作為確定腫瘤良惡性的標(biāo)準(zhǔn)。④核素顯像:碘芐胍(MIBG)對腎上腺組織具有親和力，奧曲肽為內(nèi)源性生長抑素類似物，兩者均能與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞結(jié)合，因此，兩者的放射性標(biāo)記物131I-間-MIBG及99Tcm-HTOC常用于診斷及治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。有研究認(rèn)為，99Tcm-HTOC顯像對異位(心臟部位)嗜鉻細(xì)胞瘤和惡性多發(fā)病灶的探測優(yōu)于131I-間-MIBG，而對腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，131I-間-MIBG則更敏感，兩種顯像存在互補(bǔ)關(guān)系。由于核素顯像能發(fā)現(xiàn)腎上腺外及全身轉(zhuǎn)移病灶，而是否存在轉(zhuǎn)移病灶是診斷惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)，因此，131I-間-MIBG或奧曲肽顯像對診斷惡性嗜鉻細(xì)胞瘤是有意義的。此外，有研究顯示，惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者行18F-脫氧葡萄糖標(biāo)記的PET檢查，病灶通常呈高代謝，而良性病變常無異常［5］，因此，PET-CT為診斷惡性嗜鉻細(xì)胞瘤提供幫助。⑤病理學(xué)檢查:由于良、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤組織病理學(xué)形態(tài)相似，因此，鑒別良、惡性病變可借助免疫組化幫助，通常CgA在良、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤中均呈強(qiáng)陽性表達(dá)，但是良性病變通常S-100呈陽性，而惡性病變常有Ki-67表達(dá)增高。

惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的治療除針對兒茶酚胺增多相關(guān)癥狀的內(nèi)科對癥治療外，其他均與惡性腫瘤治療相同，治療主要依靠手術(shù)、放療及化療。手術(shù)治療是治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的有效方法，也是首選方法，即使已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，原則上也應(yīng)行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶切除。但是，臨床上常遇到因惡性嗜鉻細(xì)胞瘤瘤體巨大或與重要組織粘連而無法切除，此外，即使一部分惡性嗜鉻細(xì)胞瘤行根治性手術(shù)治療，但因復(fù)發(fā)率高，且發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)常為多發(fā)病灶，對轉(zhuǎn)移病灶行根治性手術(shù)很困難。因此，術(shù)后輔助治療具有重要意義。利用兒茶酚胺結(jié)節(jié)的再攝取機(jī)制，使用131I-間-MIBG，除了可使嗜鉻細(xì)胞瘤顯像，同時(shí)可利用其釋放的β射線殺滅腫瘤細(xì)胞。但是，131I-間-MIBG的治療效應(yīng)與腫瘤體積密切相關(guān)，瘤體巨大者應(yīng)先行手術(shù)切除，殘留病灶直徑最好控制在1～2 cm。遺憾的是，131I-間-MIBG治療過程中能達(dá)到完全緩解的比例很小，常在幾年內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。雖然部分研究表明，少數(shù)患者通過大劑量的核素放療可使病情得到長時(shí)間完全緩解，但是大劑量放療可引起嚴(yán)重骨髓抑制，而且總體生存率并未得到提高［6］。此外，該治療措施對于不攝取131I-間-MIBG的腫瘤無效，因此，這部分患者選擇手術(shù)后化療。目前，公認(rèn)的惡性嗜鉻細(xì)胞瘤最有效的化療方案為CVD(環(huán)磷酰胺750 mg/m2第1天，長春新堿1.4 mg/m2第1天，達(dá)卡巴嗪600 mg/m2第1、2天，21 d為1周期)。該方案在治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤上取得較大成功，而惡性嗜鉻細(xì)胞瘤與神經(jīng)母細(xì)胞瘤同屬內(nèi)分泌腫瘤。1988年Averbuch等［7］報(bào)道用此方案治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤，結(jié)果顯示55%的患者腫瘤縮小，但中位有效時(shí)間僅為20個(gè)月。此后陸續(xù)有新的化療方案提出，如環(huán)磷酰胺、阿霉素聯(lián)合達(dá)卡巴嗪，其治療有效率達(dá)46%［8］，比CVD方案稍低。另有一些方案，如順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶，依托泊苷、卡鉑、長春新堿、環(huán)磷酰胺及阿霉素，環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤等［9］，但是，關(guān)于這些方案的研究入組病例數(shù)均較少，大部分結(jié)果不理想，因此，尚不能證明這些治療方案適用于惡性嗜鉻細(xì)胞瘤。隨著分子靶向藥物的興起，尋找治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤合適的分子靶向藥物也成為重點(diǎn)。一些研究表明，在惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的腫瘤細(xì)胞中，HSP90、mTOR、VEGF、HIF-1α、bFGF 等表達(dá)增多［10］，通過抑制這些因子生成的相關(guān)通路以抑制腫瘤細(xì)胞增殖及分化，成為目前熱議的問題。2009年P(guān)ark等［11］報(bào)道了1例使用傳統(tǒng)化療方案治療失敗的惡性嗜鉻細(xì)胞瘤，在使用舒尼替尼治療后，臨床兒茶酚胺分泌過多癥狀明顯改善，為惡性嗜鉻細(xì)胞瘤治療提供了新的治療策略。

［1］Barzon L，Boscaro M.Diagnosis and management of adrenal incidentalomas［J］.J Urol，2000，163(2):398-407.

［2］魯功成.靜止嗜鉻細(xì)胞瘤新概念的探討［J］.臨床泌尿外科，1995，10(1):15-16.

［3］Mundschenk J，Kopf D，Lehnert H.Therapy of malignant pheochromocytoma.Invitation to participate in a randomized multicenter study［J］.Dtsch Med Wochenschr，1998，123(1-2):32-33.

［4］楊德安，李慎勤，李香鐵，等.惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷與治療［J］.中華外科雜志，1999，37(2):104-105.

［5］Pacak K，Eisenhofer G，Carrasquillo JA，et al.6-［18F］fluorodopamine positron emission tomographic(PET)scanning for diagnostic localization of pheochromocytoma［J］.Hypertension，2001，38(1):6-8.

［6］ Sisson JC.Radiopharmaceutical treatment of pheochromocytomas［J］.Ann N Y Acad Sci，2002，970(1):54-60.

［7］Averbuch SD，Steakley CS，Young RC，et al.Malignant pheochromocytoma:effective treatment with a combination of cyclophosphamide，vincristine，and dacarbazine［J］.Ann Intern Med，1988，109(4):267-273.

［8］Patel SR，Winchester DJ，and Benjamin RS.A 15-year experience with chemotherapy of patients with paraganglioma［J］.Cancer，1995，76(8):1476-1480.

［9］ Adjalle R，Plouin PF，Pacak K，et al.Treatment of malignant pheochromocytoma［J］.Horm Metab Res，2009，41(9):687-696.

［10］Raymon H，Grogan M，Elliot J，et al.Changing paradigms in the treatment of malignant pheochromocytoma［J］.Cancer Control，2010，18(2):104-112.

［11］Park KS，Lee JL，Ahn H，et al.Sunitinib，a novel therapy for anthracycline-and cisplatin-refractory malignant pheochromocytoma［J］.Jpn JClin Oncol，2009，39(5):327-331.