卡介苗聯(lián)合藥物較卡介苗灌注預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)效果的系統(tǒng)評價

寧金卓，姜書傳

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院泌尿外科，安徽 蕪湖 241000)

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤，發(fā)病率居居我國男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第1 位;超過90%的膀胱腫瘤是尿路上皮細胞癌(UUC)，在所有膀胱UUC 中又有70%為非肌層浸潤性膀胱腫瘤(NMIBC)［1］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection ofthe bladder tumor，TURB－t)是迄今公認的高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤的標準初始治療方法;但術(shù)后約50%～70%患者腫瘤復(fù)發(fā)，其中10%～20%的腫瘤復(fù)發(fā)后惡性程度(病理分級和分期)增加［10］。而術(shù)后早期膀胱內(nèi)藥物灌注，可使患者2 年及5 年的腫瘤復(fù)發(fā)率分別降低50%、15%以上［11］，同時提高患者生存率及生活質(zhì)量［2］712－726。膀胱灌注藥物主要包括化療藥物(如絲裂霉素、表阿霉素等)和免疫抑制劑(如卡介苗和干擾素等)兩大類［12］;而免疫抑制劑中的卡介苗是目前應(yīng)用最廣泛的單個灌注藥物［13］，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表面在預(yù)防高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)方面，其療效優(yōu)于其他化療藥物［3］145－148，［14－15］。近年來，有研究顯示卡介苗聯(lián)合化療藥物方案較卡介苗單藥方案具有更好的效果［16］，亦有研究得出不同結(jié)論［17］;本文就卡介苗聯(lián)合化療藥物方案較卡介苗單藥方案有效性和安全性做一系統(tǒng)評價。

1 資料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 觀察對象 (1)所有病例均是經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實的高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者;(2)所有患者均行TURB－t 術(shù); (3)年齡≥18歲，性別不限;(4)治療前患者肝腎功能、血液學(xué)、心電圖無明顯異常者。

1.1.2 研究類型 隨機對照試驗。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組為TURB－t 術(shù)后膀胱卡介苗聯(lián)合單個化療藥物進行灌注，對照組為TURB－t 術(shù)后膀胱僅灌注卡介苗。

1.1.4 結(jié)局測量指標 腫瘤復(fù)發(fā)率。

1.2 排除標準 (1)同時患第2 種惡性腫瘤者;(2)手術(shù)前應(yīng)用抗腫瘤藥物行膀胱灌注或其他輔助治療(如放射治療、全身化療等)的患者;(3)手術(shù)后卡介苗聯(lián)合免疫制劑(如干擾素、白介素－2等)行膀胱灌注或聯(lián)合放療等輔助治療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的患者。

1.3 檢索策略

按Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的要求制定檢索策略。電子檢 索 Cochrane 圖 書 館 (2012 年 第1 期)、Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2012 年4 月。英文檢索詞為:urinary bladder neoplasms、carcinoma，transitional cell、bladder cancer、BCG 等;中文檢索詞為:卡介苗、膀胱癌、膀胱腫瘤等。不限語種。同時手工檢索2012 年3 月前的《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華外科雜志》、《中華泌尿外科雜志》、《中華腫瘤雜志》及《臨床泌尿外科雜志》。

1.4 納入試驗的篩選、資料提取和質(zhì)量評價

兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。兩位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第三位研究者決定是否納入。提取的主要資料包括:(1)試驗的基本情況、患者的基線情況和疾病狀況; (2)試驗設(shè)計、干預(yù)藥物、結(jié)果測量指標、失訪人數(shù)及處理;(3)反應(yīng)研究質(zhì)量的指標。

納入隨機對照試驗采用Jadad 評分［12］496－505評價。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價包括以下內(nèi)容:(1)隨機分配方法(2 分，恰當;1 分，不清楚;0 分，不恰當); (2)盲法(2 分，恰當;1 分，不詳，0 分，非盲法); (3)失訪與退出(1 分，具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由;0 分，未報告撤除或退出的數(shù)目或理由)。同時，意向治療(ITT)分析也是評價文獻質(zhì)量的一個重要指標。如果試驗報告的資料不可使用，將進一步與作者聯(lián)系后決定是否剔除該試驗。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0 軟件進行Meta 分析，腫瘤復(fù)發(fā)率和毒副作用資料采用RR 及其95%CI 為分析統(tǒng)計量。首先分析納入研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)計為α =0.05，同時采用I2對異質(zhì)性進行定量分析，當I2＞50%時，可認為研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，進一步分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，可采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析;反之，進行固定效應(yīng)模式進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入RCT 基本特征

文獻檢索獲得1092 篇，經(jīng)閱讀標題、摘要及全文后，納入13 篇隨機對照試驗。其中7 篇英文研究［2－3，18－23］，6 篇研究為中文研究［4－9］，共1541例高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤患者。

2.2 統(tǒng)計結(jié)果分析

2.2.1 腫瘤復(fù)發(fā)率 13 個研究［4－9，16－17，19－23］均報道了腫瘤復(fù)發(fā)率;Meta 分析結(jié)果顯示:研究間存在異質(zhì)性(P =0.007，I2=56%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，卡介苗聯(lián)合化療藥物方案進行膀胱灌注后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率明顯低于卡介苗單藥方案［RR=0.73，95%CI (0.57～0.94)，P ＜0.05］(見圖1)。Meta 分析中逐一剔除單個獨立研究時，其剔除前后的結(jié)果并無顯著性差異;在剔除Kaasinen 2003 研究［17］后，余研究間無異質(zhì)性(P=0.21，I2=23%)，采用固定效應(yīng)模型分析，卡介苗聯(lián)合化療藥物方案進行膀胱灌注后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率亦明顯低于卡介苗單藥方案［RR =0.69，95%CI (0.59～0.81)，P ＜0.05］(見圖1)。

2.2.2 腫瘤復(fù)發(fā)率亞組分析 納入的13 個研究［4－9，16－17，19－23］均報道了腫瘤復(fù)發(fā)率，各不同方案亞組Meta 分析結(jié)果顯示:

(1)MMC+BCG 方案與BCG 方案比較 5 個研究［5－6，16－17，23］間存在異質(zhì)性(P = 0.005，I2=73%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，MMC +BCG 方案與BCG 方案在膀胱灌注預(yù)防高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤復(fù)發(fā)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P ＞0.05)(見圖3);在剔除研究對象為Tis 期膀胱腫瘤的Kaasinen 2003 研究［17］后，余研究對象為Ta及T1期膀胱腫瘤的研究間無異質(zhì)性 (P = 0.28，I2=23%)，采用固定效應(yīng)模型分析，MMC +BCG 方案進行膀胱灌注后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率亦明顯低于BCG單藥方案［RR =0.69，95%CI (0.56～0.86)，P＜0.05］(見圖4)。

(2)EPI+BCG 方案與BCG 方案比較 3 個研究［19－21］間無異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，EPI+BCG 方案與BCG 方案在膀胱灌注預(yù)防高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤復(fù)發(fā)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)(見圖5)。

(3)GEM+BCG 方案與BCG 方案比較 2 個研究［9］16－42，［22］間存在異質(zhì)性(P = 0.10，I2=64%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，GEM + BCG 方案與BCG 方案在膀胱灌注預(yù)防高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤復(fù)發(fā)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)(見圖6)。

(4)THP +BCG 方案與BCG 方案比較 2 個研究［7－8］間無異質(zhì)性(P =0.40，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，THP +BCG 方案進行膀胱灌注后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率亦明顯低于BCG 單藥方案［RR = 0.31，95% CI (0.12～0.81)，P ＜0.05］(見圖7)。

3 討 論

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)最常見并具有高復(fù)發(fā)性的惡性腫瘤。盡管大多數(shù)膀胱腫瘤可經(jīng)手術(shù)切除或經(jīng)尿道電切術(shù)而治愈，但有50%～70%的高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)，且部分復(fù)發(fā)病例伴有惡性程度增加或浸潤能力增強［1］。膀胱癌手術(shù)后復(fù)發(fā)與腫瘤細胞種植或腫瘤多源性生長特點有關(guān)，尤其是TURB－t 術(shù)中往往有較多的腫瘤細胞脫落引起膀胱粘膜的局部種植導(dǎo)致復(fù)發(fā)［6］;因此，術(shù)后行膀胱內(nèi)藥物灌注使藥物與膀胱粘膜均勻接觸，清除手術(shù)中殘留的腫瘤細胞，抑制和清除肉眼難以發(fā)現(xiàn)的原位癌和癌前病變，是預(yù)防其復(fù)發(fā)的有效手段［4］。所以選擇一種有效而安全的灌注方案具有十分重要的意義?？ń槊鐬槟壳皯?yīng)用廣泛的膀胱腫瘤膀胱灌注藥物，國內(nèi)外的經(jīng)驗也表明，卡介苗預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的效果較好［5］205－206，［14－15］。但近年來為了克服以往單用免疫藥物或化療藥物療效不佳，進一步降低膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率;有研究提出在卡介苗灌注的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療藥物的新的治療方法［4－9，16－17，19－23］。理論上聯(lián)合應(yīng)用不同作用機制的化療和免疫治療，其抗癌效應(yīng)應(yīng)有協(xié)同作用［16－17，19－23］;但目前不同研究［4－9，16－17，19－23］結(jié)果尚存在一定爭議。

本研究結(jié)果顯示，卡介苗聯(lián)合化療藥物方案進行膀胱灌注后膀胱癌復(fù)發(fā)率明顯低于卡介苗單藥方案，其原因可能為卡介苗和化療藥物交替膀胱灌注產(chǎn)生的協(xié)同作用:若化療藥物在膀胱上皮產(chǎn)生的炎癥使膀胱上皮破解，從而于基底膜上暴露出更多的纖維蛋白黏著點，使卡介苗能更有效的黏附，產(chǎn)生其抗腫瘤效應(yīng);同時卡介苗在膀胱上皮所產(chǎn)生的炎癥也利于化療藥物黏附于膀胱上皮并滲透，從而發(fā)揮更有效的抗腫瘤效應(yīng)。在Meta 分析中逐一剔除單個獨立研究時，其剔除前后的結(jié)果并無顯著性差異，說明本研究結(jié)果較為可靠。但Meta 分析結(jié)果同時顯示Kaasinen 2003 研究［17］與其余研究間存在一定異質(zhì)性，可能與該研究的研究對象有關(guān)。亞組分析顯示:絲裂霉素聯(lián)合卡介苗在膀胱灌注預(yù)防Ta及T1期高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤復(fù)發(fā)方面優(yōu)于卡介苗單藥方案;吡柔比星聯(lián)合卡介苗方案進行膀胱灌注后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率亦明顯低于卡介苗單藥方案;而表阿霉素及吉西他濱聯(lián)合卡介苗尚無證據(jù)顯示其優(yōu)于卡介苗單藥灌注方案。雖然絲裂霉素及吡柔比星聯(lián)合卡介苗較卡介苗單藥均顯示出一定優(yōu)勢，但包含的樣本量尚小，仍需大規(guī)模臨床試驗進一步驗證。

本系統(tǒng)評價存在一定的局限性:(1)納入研究大部分未采用盲法，存在偏倚的可能性;(2)部分測量指標報道不充分或隨訪時間短，導(dǎo)致納入數(shù)量少，使論證強度受影響;(3)納入一些小樣本研究包含的結(jié)果可能不可靠;(4)雖然敏感性檢驗結(jié)果穩(wěn)定可靠，但納入的Kaasinen 2003 研究［11］與其余研究間存在一定異質(zhì)性，存在影響結(jié)果的可能。

卡介苗聯(lián)合化療藥物方案進行高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤術(shù)后膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)優(yōu)于卡介苗單藥方案，尤其是絲裂霉素(預(yù)防Ta及T1期高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤)或吡柔比星(預(yù)防高危非肌層浸潤性膀胱腫瘤)膀胱腫瘤聯(lián)合卡介苗方案;但表阿霉素及吉西他濱聯(lián)合卡介苗尚無證據(jù)顯示其優(yōu)于卡介苗單藥灌注方案。

圖1 BCG 聯(lián)合方案vsBCG 單藥方案進行膀胱灌注后膀胱癌復(fù)發(fā)率的Meta 分析

圖2 BCG 聯(lián)合方案vsBCG 單藥方案進行膀胱灌注后膀胱癌復(fù)發(fā)率的Meta 分析(剔除Kaasinen 研究)

圖3 BCG+MMC 方案vsBCG 單藥方案進行膀胱灌注后膀胱癌復(fù)發(fā)率的Meta 分析

圖4 BCG+MMC 方案vsBCG 單藥方案進行膀胱灌注后膀胱癌復(fù)發(fā)率的Meta 分析(剔除Kaasinen 研究)

圖5 BCG+EPI 方案vsBCG 單藥方案進行膀胱灌注后膀胱癌復(fù)發(fā)率的Meta 分析

圖6 BCG+GEM 方案vsBCG 單藥方案進行膀胱灌注后膀胱癌復(fù)發(fā)率的Meta 分析

圖7 BCG+THP 方案vsBCG 單藥方案進行膀胱灌注后膀胱癌復(fù)發(fā)率的Meta 分析

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