哌羅匹隆治療精神分裂癥的療效與安全性研究:一項為期8 周的隨機對照單盲試驗

劉志鵬，伍海林，羅 嫻，胡 斌

（江西省精神病院精神科，南昌 330029）

哌羅匹?。╬erospirone，PER）是一類非典型抗精神病藥物，于20 世紀80 年代末由日本開發(fā)，并于2001 年在日本上市。 化學名：鹽酸-cis-N-{4-[4-（12- 苯并異噻唑-3-YL）-1-哌嗪]-丁基} 環(huán)己烷-12-雙碳草酰亞胺。 哌羅匹隆的主要藥理機制是5-HT2A受體與多巴胺D2受體拮抗，和5-HT1A受體部分親和［1］。 為了闡明哌羅匹隆治療精神分裂癥的臨床特點，為精神分裂癥的治療提供新的證據(jù)，本文擬通過隨機對照單盲試驗設(shè)計探討哌羅匹隆的臨床效果和不良反應(yīng)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2010 年1 月至2011 年1 月江西省精神病院收治的60 例精神分裂癥患者為研究對象。 納入標準：1）滿足ICD-10 精神分裂癥的診斷標準：PANSS 總分>60 分，CGI-S>4 分；2）從沒有接受過藥物治療，或在參加本研究前至少1 個月沒有服用氟哌啶醇和哌羅匹??；3）年齡18～60 周歲，男女不限；4）獲得患者或監(jiān)護人的書面知情同意。 排除標準為：1）有嚴重軀體疾病、酒精和藥物依賴；2）妊娠、哺乳期或計劃妊娠婦女；3）具有嚴重暴力傾向和嚴重自殺傾向者；4）對試驗藥物過敏者。

1.2 研究方法

采用隨機對照單盲設(shè)計，入選患者按隨機數(shù)字表法分為A 組和B 組，各30 例，A 組使用鹽酸哌羅匹隆片（麗珠集團麗珠制藥廠，批號：091001）治療，B 組使用氟哌啶醇（寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，批號：091207）治療。在統(tǒng)計分析完成之后揭盲。 哌羅匹隆起始劑量為12 mg·d-1，劑量范圍為12～48 mg·d-1，平均劑量為（38.8±4.8）mg·d-1；氟哌啶醇起始劑量為4 mg·d-1，劑量范圍為8～20 mg·d-1，平均劑量為（12.6±6.8）mg·d-1。 基線狀態(tài)用陽性和陰性癥狀評定量表（PANSS）進行評定，治療第2、4、8 周時，使用PANSS、錐體外系副反應(yīng)量表（RSESE）、不良反應(yīng)量表（UKU）對2組進行療效和安全性評定。 量表的評定由未直接參與課題設(shè)計的專業(yè)人員完成。

1.3 觀察指標與評定標準

1）主要療效指標：以PANSS 作為主要療效評價工具，考察治療各個階段PANSS 總分較基線時的改變情況。 減分率=（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-30）×100%，減分率≥50%為有效。療效評定由專門培訓合格的醫(yī)師評定。 2）不良反應(yīng)評定：比較2組不良反應(yīng)的發(fā)生率。 在基線狀態(tài)（治療前）、治療第4 周、治療結(jié)束時分別做下列實驗室檢查：血細胞分析，肝、腎功能，心肌酶譜，血脂，泌乳素及心電圖檢查。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有研究數(shù)據(jù)均直接錄入SPSS 資料庫, 采用SPSS13.0 統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 涉及2組之間的比較，對于計量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t 檢驗，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗；對于計數(shù)資料，使用卡方檢驗或精確概率法。 以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較

共有60 例患者納入研究，其中：A 組30 例，男16 例，女14 例，平均年齡（27.33±3.75）歲，平均病程（4.8±2.8）年；B 組30 例，男15 例，女15 例，平均年齡（26.70±3.68）歲，平均病程（5.1±3.3）年。 經(jīng)基線比較，2組患者在性別、年齡、婚姻狀況、受教育情況、病程等方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 療效比較

至治療8 周末，A 組脫落1 例，完成29 例，脫落原因為失訪；B 組脫落2 例，完成28 例，脫落原因為1 例失訪，1 例因病情惡化。 2組脫落率差異無統(tǒng)計學意義（精確概率法，P=1.000）。

2組治療前PANSS 總分、陽性分、陰性分相比差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 治療后2、4、8 周，2組PANSS 總分、陽性分較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），但治療后2、4、8 周，PANSS 總分的減分、陽性癥狀的減分在2組之間的差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后8 周，A 組PANSS 陰性癥狀減分（4.9±1.5）與B 組PANSS 陰性癥狀減分（1.1±0.4）的差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 見表1。

表1 2組治療前后PANSS 評分比較 ，分

臨床總體有效率A 組為75.9%（22／29），B 組為71.4%（20／28），2組相比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.573）。

2.3 不良反應(yīng)比較

2組患者血細胞分析，肝、腎功能，心肌酶譜，血脂及心電圖檢查均無明顯改變，且均未導致催乳素水平升高。2組主要的不良反應(yīng)均為靜坐不能、肌張力障礙及錐體外系不良反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度均較輕，尚無一例患者因不良反應(yīng)退出研究。A 組不良反應(yīng)發(fā)生率為44.8%（13／29），B 組為57.1%（16／28），2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.438）。 A 組錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率為6.9%（2／29），B組為35.7%（10／28），2組相比差異有統(tǒng)計學意義（P=0.010）。

A 組在治療2、4、8 周后RSESE 總分均較B 組低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 2組治療后RSESE 評分比較 ,分

3 討論

哌羅匹隆的主要藥理機制是5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體拮抗，和5-HT1A 受體部分親和。 藥理學特點為對5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體均有高親和力（離體），通過拮抗5-HT2A 受體與多巴胺D2受體產(chǎn)生抗精神病作用，作為5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體拮抗發(fā)揮作用。Araki 等［2］的研究表明，哌羅匹隆在患者顳葉皮層D2 受體占據(jù)范圍從39.6%～83.8%，尤其是在PET 前2.5 h 服用哌羅匹隆16 mg的占據(jù)超過70%。

在本研究中，哌羅匹隆與典型抗精神病藥物氟哌啶醇相比，在改善PANSS 總分和陽性癥狀方面效果相當。 哌羅匹隆在改善患者陰性癥狀方面更具優(yōu)勢，這可能與哌羅匹隆的作用機制有關(guān)。 哌羅匹隆具有非典型抗精神病藥物的特點，通過拮抗5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體產(chǎn)生抗精神病作用。Ohno 等［1］對精神分裂癥的雙盲研究證實哌羅匹隆改善陽性癥狀與氟哌啶醇相當，但是優(yōu)于氟哌啶醇改善陰性癥狀，且哌羅匹隆治療患者的錐體外系分數(shù)低于使用氟哌啶醇者，其結(jié)果與本研究基本一致。 Masuia 等［3］對哌羅匹隆與利培酮在精神分裂癥患者的隨機臨床對照研究中發(fā)現(xiàn)，哌羅匹隆和利培酮在改善精神分裂癥患者的陽性癥狀和陰性癥狀上有相似的效果。 Suzuki 等［4］完成的一項為期8 周的口服哌羅匹隆（8～48 mg·d-1）研究顯示，在參與Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的精神分裂癥患者中75%有效，且在改善精神分裂癥患者陽性、陰性和一般癥狀方面均有效。 該結(jié)果也與本研究的結(jié)果基本類似。

哌羅匹隆主要的不良反應(yīng)是靜坐不能和肌張力障礙，其發(fā)生可能與哌羅匹隆對多巴胺D2 受體的拮抗有關(guān)。 本研究中氟哌啶醇由于使用劑量比推薦劑量要小，用藥相對慎重，故而引起EPS 的發(fā)生率要比之前報道的結(jié)果要低。 哌羅匹隆的錐體外系不良反應(yīng)較氟哌啶醇要小，其原因可能是哌羅匹隆拮抗5-HT2A 受體與多巴胺D2 受體，哌羅匹隆對紋狀體部位選擇性較強，具有非典型抗精神病藥物特點，故較少引起錐體外系反應(yīng)。 哌羅匹隆組和氟哌啶醇組均未導致催乳素水平升高。

本研究結(jié)果提示，哌羅匹隆治療精神分裂癥患者總體療效與氟哌啶醇治療療效相當，兩者在改善精神分裂癥患者陽性癥狀效果相當，但是哌羅匹隆對改善精神分裂癥患者陰性癥狀療效更優(yōu)。 哌羅匹隆使用過程中不良反應(yīng)小，藥物耐受性好，且與氟哌啶醇相比有較低的錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率。 本研究的不足之處是：未設(shè)立雙盲，可能會在收集信息時存在一定的偏差；樣本數(shù)量較少，研究功效可能偏低；治療時間不夠長（只有8 周），未能考察研究藥物對患者的長期療效。

［1］Ohno Y.Pharmacological characteristics of perospirone hydrochloride, a novel antipsychotic agent ［J］.Nihon Ya-kurigaku Zasshi,2000,116（4）：225-231.

［2］Araki T,Kasai K,Rogers M A,et al.The effect of perospirone on auditory P300 in schizophrenia：a preliminary study［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2006，30（6）：1083-1090.

［3］Masuia T,Kusumia I，Takahashi Y，et al.Efficacy of carbama-zepine against neuroleptic-induced akathisia in treatment with perospirone：case series ［J］.Prog Neuropsychopharm -acol Biol Psychiatry,2005,29 （2）：343-346.

［4］Suzuki T，Uchida H，Watanabe K，et al.A clinical case series of switching from antipsychotic polypharmacy to monotherapy with a second-generation agent on patients with chronic schizophrenia［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2004,28（2）：361-369.