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    精制胃樂膠囊的抗炎鎮(zhèn)痛作用與急性毒性研究*

    2013-06-11 03:37:18姚觀平余麗梅楊平花王雨波
    關(guān)鍵詞:哌替啶扭體藥量

    姚觀平,余麗梅,楊平花,王雨波

    (1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院貴州省細(xì)胞工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,貴州遵義 563099;2.遵義醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院 心電圖室,貴州 遵義 563002)

    精制胃樂膠囊(refine Wei Le capsule,rWLC)由白芍、蒼術(shù)、元胡、肉桂等六味中藥精制而成。處方源于貴州省黔東南地區(qū),具有溫中和胃、降逆止嘔、解痙之功效,民間用于氣滯所致胃脘疼痛,腹脹納差,反酸噯氣等癥。原方劑又名胃樂散,以往的研究表明該方劑對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性消化性潰瘍具有良好治療作用[1],對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)也有調(diào)節(jié)作用。為提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和減少用藥量,在原制備工藝基礎(chǔ)上,通過3種新制劑對(duì)大鼠急性胃潰瘍治療效果篩選后,發(fā)現(xiàn)rWLC的療效優(yōu)于水提、醇提工藝制備的新制劑。進(jìn)而本研究主要就rWLC的抗炎鎮(zhèn)痛作用和急性毒性進(jìn)行了檢測(cè)和評(píng)價(jià),為rWLC的進(jìn)一步研發(fā)提供基礎(chǔ)資料。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 動(dòng)物 清潔級(jí)昆明種小鼠,雌雄各半,體重18~22 g,SPF級(jí),購(gòu)于重慶市中藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究室,許可證號(hào):SCXK(渝)20070006;SD大鼠50只,體重180~220 g,雌雄各半,由第三軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,清潔級(jí)(Ⅱ級(jí)),合格證號(hào):SCXK(遼)2007-0005。

    1.1.2 藥物 rWLC按胃樂散中藥成分配方,由遵義醫(yī)學(xué)院與貴陽春科藥物研發(fā)股份有限公司聯(lián)合精制而成。實(shí)驗(yàn)前將其用研缽磨成細(xì)粉,再用蒸餾水配制成20%、15%和7.5%的混懸液,4℃冰箱貯存,備用;哌替啶:宜昌人福藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào)2008.12.02。地塞米松磷酸鈉注射液:貴州光正藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào):2009.04.23。

    1.2 方法

    1.2.1 扭體鎮(zhèn)痛試驗(yàn)[2-3]將健康昆明種小鼠隨機(jī)分為5組,每組8只,分別為:空白對(duì)照組(等量生理鹽水),陽性對(duì)照組(哌替啶0.02 g/kg),rWLC 高、中、低劑量組(0.30,0.15,0.075 g/kg)1次灌胃給藥40 min后,腹腔注射0.6%醋酸(Acetic acid glacial,HAC),0.1 mL/10g,記錄 15 min 內(nèi)小鼠扭體反應(yīng)次數(shù),計(jì)算疼痛抑制率。

    疼痛抑制率(%)=(模型組扭體次數(shù)一給藥組扭體次數(shù))/模型組扭體次數(shù)×100%。

    1.2.2 足趾腫脹抗炎試驗(yàn)[4]SD大鼠 50只,rWLC試藥組每天1次,連續(xù)灌胃給藥3 d,地塞米松組(0.5%地塞米松磷酸鈉注射液5 mg/kg(0.5%溶液1 mL/kg)單次腹腔注射給藥。將大鼠右后肢拉直,用軟塑料尺分別量取足跖或踝關(guān)節(jié)的周長(zhǎng),連測(cè)兩次,其平均值為用藥前的周長(zhǎng)。末次給藥40 min后在每鼠右后肢足掌遠(yuǎn)端進(jìn)針至踝關(guān)節(jié)附近,皮下注射10%蛋清溶液0.1 mL。之后于0.5 h、1.0 h、1.5 h 和 2 h 分別測(cè)量大鼠足跖或踝關(guān)節(jié)的周長(zhǎng)。按下式計(jì)算各藥在不同時(shí)間內(nèi)的足腫脹度:

    1.2.3 急性毒性實(shí)驗(yàn)[5-6]預(yù)實(shí)驗(yàn)未測(cè)出半數(shù)致死量(median lethal dose,LD50)后,取昆明種小鼠80只,雌雄各半,隨機(jī)分為rWLC高、中、低劑量組和空白組,每組20只,以最大給藥體積0.4 mL/10g,分別灌胃給予7.5%、15%、20%rWLC 和等體積飲用水,24 h內(nèi)給藥3次,連續(xù)觀察14 d,記錄小鼠活動(dòng)、精神狀態(tài)、毛色光澤、體重、攝食量、大小便、口腔分泌物以及存活情況。按公式計(jì)算最大給藥量[6],最大給藥量(g/kg)=每天給藥次數(shù)(次/d)×最大給藥體積(mL/20g)×最大給藥濃度(g/mL)×50(kg)。相當(dāng)于擬推薦臨床劑量的倍數(shù)=最大給藥量÷[成人臨床擬推薦最大給藥劑量(g/kg/d)×60 kg]。第15天,處死小鼠,觀察小鼠主要臟器病理組織學(xué)變化情況。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,數(shù)據(jù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示,組間比較采用方差分析,P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 rWLC對(duì)蛋清所致大鼠足趾炎癥的影響 與模型組比較,不同時(shí)間點(diǎn)(0~3 h),rWLC低、中、高劑量組大鼠足周長(zhǎng)明顯降低(P<0.01),且隨rWLC劑量的增加以及其作用時(shí)間的延長(zhǎng),大鼠足周長(zhǎng)明顯、逐漸地減小。rWLC低劑量組在蛋清注射0.5 h時(shí)對(duì)足周長(zhǎng)沒有明顯影響;rWLC各劑量組大鼠的足周長(zhǎng)與地塞米松組比較無顯著差異(P﹥0.05,見表1)。

    表1 rWLC對(duì)蛋清致大鼠足趾腫脹的影響(x ± s,n=10)

    2.2 rWLC的鎮(zhèn)痛作用 空白組小鼠在觀察時(shí)間內(nèi)未出現(xiàn)扭體反應(yīng),而模型組出現(xiàn)了明顯的扭體反應(yīng),且頻率較高。與模型組比較,rWLC低、中、高劑量單次灌胃給藥40 min后,均能顯著降低醋酸誘導(dǎo)的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù),疼痛抑制率分別為34.31%、43.51% 和 62.34%;與哌替啶組比較,rWLC組小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)相對(duì)較高(見圖1),疼痛抑制率約為哌替啶的4/10~7/10,哌替啶的疼痛抑制率高達(dá)88.91%。

    圖1 rWLC對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)的影響

    2.3 rWLC的急性毒性

    2.3.1 rWLC的LD50與小鼠一般狀況 在預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上探索給藥劑量范圍,1次給藥8 g/kg后,觀察14 d,小鼠活動(dòng)自如,皮毛整潔、有光澤,鼻、眼、口腔未見異常分泌物,呼吸平穩(wěn),進(jìn)食正常,大小便未見異常,小鼠全部存活,未見死亡,未測(cè)出rWLC的LD50,表明rWLC對(duì)小鼠的急性毒性反應(yīng)不明顯,需進(jìn)一步進(jìn)行最大給藥量測(cè)定。

    2.3.2 rWLC的最大給藥量 1 d內(nèi)給藥3次,給予24 g/kg rWLC后,連續(xù)觀察14 d,小鼠沒有出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)和死亡,給藥組及對(duì)照組小鼠的精神、進(jìn)食、分泌物、排泄物等一般狀況未見異常變化,且rWLC各組小鼠體重均隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增加(見表2),不同時(shí)間點(diǎn)rWLC各劑量組雌性和雄性小鼠與空白組相應(yīng)組相應(yīng)性別小鼠體重比較均無顯著差異(P >0.05)。

    2.3.3 rWLC對(duì)小鼠重要臟器組織病理學(xué)的影響第15天處死小鼠,解剖、肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎、大腸、小腸、胃、膀胱及腦等主要臟器外形、大小、質(zhì)地正常,切面也均未見異常變化,顯微鏡下觀察HE染色后的心、肝、脾、肺、腎組織切片也未見明顯的組織形態(tài)改變(見圖2)。

    表2 rWLC對(duì)小鼠體重的影響(x ± s,n=10)

    圖2 rWLC對(duì)小鼠心、肝、脾、肺、腎組織組織病理學(xué)檢查結(jié)果(HE×100)

    3 討論

    腹腔注射醋酸能刺激臟層和壁層腹膜,引起面積較大、時(shí)間較長(zhǎng)的炎性疼痛,可較好的測(cè)定藥物對(duì)動(dòng)物痛閾提高的程度。rWLC在鎮(zhèn)痛試驗(yàn)中對(duì)于醋酸引起的扭體反應(yīng)具有明顯的抑制作用;從該藥明顯提高疼痛抑制率看,rWLC鎮(zhèn)痛作用的強(qiáng)度達(dá)到了哌替啶的4/10~7/10,說明rWLC具有較好的鎮(zhèn)痛作用。rWLC處方中的延胡及其活性成分等具有一定的鎮(zhèn)痛作用,可能是rWLC產(chǎn)生較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的原因之一;在抗炎試驗(yàn)結(jié)果中顯示,rWLC能明顯抑制蛋清引起的足趾腫脹程度,其腫脹與地塞米松相當(dāng),表明 rWLC具有很強(qiáng)的抗炎作用,但其抗炎作用及其機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

    在藥物的安全性評(píng)價(jià)中,LD50是指使動(dòng)物半數(shù)致死的劑量,是藥物急性毒性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo),LD50值越大,提示藥物毒性越低[6]。在LD50測(cè)定試驗(yàn)中,由于藥物溶解度及灌胃劑量的最大限制,1次灌胃給予最大濃度、最大給藥體積的rWLC 8 g/kg,觀察14 d,小鼠均存活,無1死亡,且一般狀況良好,體重、攝食量、皮毛、行為、分泌物等均無異常變化,不能計(jì)算出rWLC的LD50,表明該藥急性毒性較低,安全范圍可能較大。最大給藥量測(cè)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,小鼠1天3次灌胃給藥20%、15%和7.5%的 rWLC 0.4 mL/10g,觀察14 d,小鼠均存活,且一般狀況良好,體重和攝食量隨時(shí)間延長(zhǎng)明顯增加,與空白組比較無明顯差異;特別值得注意的是rWLC的最大給藥量為24 g/kg/d,相當(dāng)于臨床成人擬推薦用藥量(50mg/kg/d)的480倍,試驗(yàn)中所用的低劑量也相當(dāng)于臨床擬用藥劑量的120倍,進(jìn)一步說明rWLC無明顯急性毒性,安全性較高。在重要臟器的組織病理學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn),rWLC對(duì)小鼠心、肝、脾、肺、腎等組織器官的組織病理學(xué)無明顯影響,進(jìn)一步證實(shí)rWLC急性毒性低,安全性較高。這些結(jié)果為rWLC進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用提供了急性毒性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)依據(jù),也為藥效學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床用藥劑量范圍和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供了重要參考。

    [1]余麗梅,鄧江,文國(guó)容,等.胃樂膠囊對(duì)實(shí)驗(yàn)性潰瘍的作用[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2001,24(5):388 -399.

    [2]徐叔云,卞如濂,陳修.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:905.

    [3]范念斯,楊軍英,趙青青.黃藤合劑的急性毒性和藥效學(xué)研究[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):理學(xué)版,2011,43(3):111 -123.

    [4]王燕燕,陳超,楊洪發(fā).虎參痛風(fēng)膠囊對(duì)大鼠足腫的抗炎作用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005,25(3):216-218.

    [5]羅萌,楊思進(jìn),宋志宙,等.蛭龍活血通淤膠囊對(duì)小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2009,20(7):1639 -1641.

    [6]陳奇.中藥藥理研究方法學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:109.

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