局部晚期頭頸部鱗癌的非手術(shù)治療

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

局部晚期頭頸部鱗癌的非手術(shù)治療

孔琳 陸嘉德

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

孔琳，教授。副主任醫(yī)師。1993年畢業(yè)于江西醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系，獲學(xué)士學(xué)位；2002年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院，獲博士學(xué)位。2005年6月至2006年6月在新加坡國立大學(xué)醫(yī)院放射治療中心從事臨床工作和臨床研究。擅長鼻咽癌及其他頭頸部腫瘤的放射治療和綜合治療，主要研究方向?yàn)楸茄拾┑木C合治療、調(diào)強(qiáng)適形放射治療及放射不良反應(yīng)。近年以第一作者和(或)通訊作者在Cancer等國外期刊(3篇)和中華系列期刊(6篇)、核心期刊(2篇)發(fā)表論文多篇。受邀參與編寫由Springer科技出版公司出版的專著3部及其他專著2部。

局部晚期頭頸部鱗癌的治療往往需要包括手術(shù)、放療、化療參與的綜合治療，治療應(yīng)根據(jù)腫瘤原發(fā)部位、侵犯范圍、患者的身體狀況、治療醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)等各項(xiàng)條件而采取個(gè)體化的多學(xué)科綜合治療。對(duì)于可手術(shù)切除的頭頸部鱗癌，手術(shù)±術(shù)后放療(或同期放化療)仍是其主要的治療方案，而非手術(shù)治療(放化綜合治療)是另一選擇，其目的主要是保留器官和功能。對(duì)于不能手術(shù)的患者，聯(lián)合放化療就成為的唯一選擇。近年來發(fā)表的TAX323和TAX324研究顯示，加用紫杉類、烷化類藥物的新型誘導(dǎo)化療較PF誘導(dǎo)化療方案，可顯著延長患者的生存時(shí)間。然而，基于新型誘導(dǎo)化療的治療策略同標(biāo)準(zhǔn)的同期聯(lián)合放化療相比，是否可進(jìn)一步提高患者的預(yù)后，目前尚無設(shè)計(jì)良好的臨床研究結(jié)果支持。本研究將探討局部晚期頭頸部鱗癌非手術(shù)治療策略的臨床證據(jù)和最新進(jìn)展。

頭頸部腫瘤；放射治療；化療

［Key words］Carcinoma of the head and neck region; Radiotherapy; Chemotherapy

頭頸部腫瘤所處解剖學(xué)位置特殊，手術(shù)治療通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的外觀和功能上的后遺癥，甚至喪失正常的言語、吞咽或呼吸功能。頭頸部鱗癌對(duì)放、化療的敏感性相對(duì)較高，為非手術(shù)治療(放療為主的綜合治療)提供了契機(jī)。目前這種治療策略主要用于以下3類人群：①原發(fā)于口咽、下咽、喉且有器官保留愿望的鱗癌患者，如腫瘤已經(jīng)造成器官破壞的不在此列；②因腫瘤范圍廣泛而無法手術(shù)切除的頭頸部鱗癌患者；③因合并其他內(nèi)科疾病而無法耐受手術(shù)的頭頸部鱗癌患者。放化綜合治療方式包括：誘導(dǎo)化療聯(lián)合單純放療(誘導(dǎo)放化療)、放療同期化療(同期放化療)以及誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療(序貫放化療)。然而，最佳的治療策略目前仍未明確。

1 誘導(dǎo)化療聯(lián)合單純放療(誘導(dǎo)放化療)

頭頸部鱗癌對(duì)化療敏感，以鉑類為主的誘導(dǎo)化療有效率為80%～90%，完全緩解率為20%～40%［1］。在局部治療前(手術(shù)或放射治療)加用誘導(dǎo)化療有一定的獲益。來自法國的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究［2］入組了300例頭頸部腫瘤(口腔癌79例，咽癌106例，喉咽癌115例)，患者隨機(jī)接受單一手術(shù)(或放療)為主的局部治療或誘導(dǎo)化療后繼續(xù)局部治療。該研究采用的誘導(dǎo)化療方案是卡鉑(400 mg/m2，第1天)+ 5FU (1 000 mg/m2，第1～5天)?；颊咴诘?周期化療后若腫瘤發(fā)生進(jìn)展或第2周期化療后腫瘤未達(dá)到部分緩解(partial response，PR)即停止化療并施行手術(shù)或放療。對(duì)3個(gè)周期化療后臨床完全緩解者(complete response，CR)給予放射治療(75 Gy)；未達(dá)CR者，根據(jù)腫瘤部位的不同給予相應(yīng)的根治手術(shù)或放射治療。結(jié)果顯示，化療后原發(fā)腫瘤和頸部淋巴結(jié)的完全緩解率分別為31%和27%，原發(fā)腫瘤與頸部淋巴結(jié)的總有效率分別為63%和40%。誘導(dǎo)化療組和局部治療組4年總生存率(56% vs 48%)與無瘤生存率(33% vs 30%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但誘導(dǎo)化療組在器官保留方面明顯優(yōu)于局部治療組(57% vs 24%，P=0.001)。另一項(xiàng)GETTEC多中心Ⅲ期臨床研究［3］入組了318例各期口咽部腫瘤，隨機(jī)分為局部治療組(手術(shù)或放射治療)與誘導(dǎo)化療組(2～3個(gè)周期PF方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合局部治療)，結(jié)果誘導(dǎo)化療組和局部治療組的中位生存期分別為5.1年和3.3年(P=0.03)。

誘導(dǎo)化療聯(lián)合單純放療這樣一種治療模式最主要是用于可手術(shù)頭頸部鱗癌患者的非手術(shù)器官保留治療。1987年，Jacobs等［4］報(bào)道的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果開創(chuàng)了誘導(dǎo)化療聯(lián)合放射治療可手術(shù)切除頭頸部腫瘤的先河，30例Ⅲ～Ⅳ期頭頸部腫瘤(不含鼻咽癌)先接受3個(gè)周期的誘導(dǎo)化療(順鉑+5-FU，PF方案)，達(dá)到CR的12例患者隨后給予放射治療，其他患者則給予傳統(tǒng)的手術(shù)+術(shù)后放療，該組患者的2年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)60%。美國退伍軍人醫(yī)院喉癌研究組最早開展了以器官保留為目的非手術(shù)治療喉鱗癌的多中心Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究［5］。這項(xiàng)研究收治了332例Ⅲ～Ⅳ期喉鱗癌(不包括T1N1)患者，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組。研究組患者先給予PF方案誘導(dǎo)化療，化療2個(gè)周期后評(píng)估療效，對(duì)CR或PR患者繼以第3個(gè)周期化療和根治性放射治療(66～76 Gy)；對(duì)2個(gè)周期化療后原發(fā)腫瘤灶無明顯反應(yīng)者則給予挽救性喉切除術(shù)。對(duì)照組患者則接受傳統(tǒng)的手術(shù)治療(全喉切除術(shù)+頸清掃術(shù))和術(shù)后放療(50～74 Gy)。研究組化療的有效率達(dá)85%(CR為31%，PR為54%)，誘導(dǎo)化療耐受良好且不影響后續(xù)治療。中位隨訪期33個(gè)月(11～62個(gè)月)，兩組患者的2年總生存率均為68%，誘導(dǎo)化療組中36%患者接受了挽救性喉切除手術(shù)，而另外64%患者的器官則得以保留(喉部)。在這項(xiàng)具有里程碑意義的臨床研究之后進(jìn)行的EORTC 24891 Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的手術(shù)±術(shù)后放療相比，誘導(dǎo)放化療在某些頭頸部鱗癌患者中能達(dá)到類似的療效，但器官功能保存更優(yōu)［6-7］。

2 放療同期化療(同期放化療)

多項(xiàng)大樣本的Ⅲ期臨床隨機(jī)研究［8-16］和薈萃分析［17］證實(shí)，對(duì)局部晚期頭頸部鱗癌，與單純放療相比，加用鉑類為主的同期化療均明顯提高了局部區(qū)域控制率和總生存率(表1)。其中來自Duke大學(xué)的一項(xiàng)多中心臨床隨機(jī)研究［8］入組了116例局部晚期頭頸部鱗癌(無法手術(shù)者占53%)，患者隨機(jī)接受單純超分割放療(總劑量75 Gy，1.25 Gy/次，每天2次)或同期放化療。同期放化療組的放射分割方式同單純放射組，但總劑量略低(70 Gy)，化療采用PF方案(DDP 12 mg/m2·d，快速推注，第1～5天；5-FU 600 mg/m2·d，靜脈滴注，第1～5天)，在放療的第1和第6周給藥，該組57%的患者還接受了2個(gè)周期的PF輔助化療。中位隨訪期41個(gè)月后分析顯示，與單純放療組相比，同期放化療組的3年局部區(qū)域性控制率明顯提高(70% vs 44%，P=0.01)，3年無復(fù)發(fā)生存率(61% vs 41%)和總生存率(55% vs 34%)也有提高的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(11% vs 10%)差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2003年，Adelstein等［11］報(bào)道了由美國多家組織聯(lián)合完成的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，295例無法手術(shù)切除的頭頸部鱗癌患者被隨機(jī)分為3組：單純放療組(總劑量70 Gy/35次、每天1次)；同期放化療組(放療與單純放療組相同，在放射的第1、22、43天給予DDP 100 mg/m2化療)；分段放射聯(lián)合化療組［第1個(gè)周期化療開始時(shí)給予第1階段放射30 Gy，在第3個(gè)周期化療開始時(shí)給予第2階段放射30～40 Gy，化療采用PF方案(DDP 75 mg/m2，第1天；5-FU 1 000mg/m2，第1～4天)，每4周為1個(gè)周期］。中位隨訪期41個(gè)月后分析顯示，與單純放射相比，放療聯(lián)合同期單藥化療明顯提高了3年腫瘤相關(guān)生存率(51% vs 33%，P=0.01)，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率類似(18% vs 22%)。分段放射聯(lián)合化療較單純放射并未提高療效，其原因可能是由于放療中斷5周導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞加速再增殖。

表 1 根治性放療聯(lián)合同期化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果Tab. 1 Phase Ⅲ studies of concurrent chemoradiotherapy for locally advanced head and neck cancer

INT 9111試驗(yàn)［15-16］是美國學(xué)者于1991年開展的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在探討同期放化療對(duì)局部晚期喉癌的作用及最佳的非手術(shù)治療方式，研究的首要的觀察終點(diǎn)為無喉切除生存率(laryngectomy-free survival，LFS)。該研究于2003年進(jìn)行了初次報(bào)道，2013年發(fā)表了更新結(jié)果。該研究針對(duì)AJCC分期為Ⅲ～Ⅳ期且可手術(shù)切除的喉鱗癌患者(未包括T1和特大T4腫瘤)，隨機(jī)分為3組：單純放射治療組(n=185)給予原發(fā)腫瘤以及淋巴引流區(qū)標(biāo)準(zhǔn)放射治療(70 Gy/35次，7周完成)；誘導(dǎo)化療組(n=180)給予與美國退伍軍人醫(yī)院研究相同的PF化療方案和標(biāo)準(zhǔn)放射；同期化放療組(n=182)在標(biāo)準(zhǔn)放射治療(70 Gy)中的第1、22、43天給予DDP 100 mg/m2化療。中位隨訪10.8年，誘導(dǎo)化療、同期化療組和單純放療組的10年LFS分別為28.9%、23.5%和17.2%，與單純放療相比，誘導(dǎo)化療(HR=0.75，95%CI：0.59～0.95，P=0.02)和同期化療組(HR=0.78，95%CI：0.78～0.98，P=0 .03)的LFS均明顯提高，但2個(gè)化療組的LFS類似。三組之間總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同期放化療組在局部區(qū)域性控制率和喉保留率方面均優(yōu)于單純放療和誘導(dǎo)化療。

2009年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)局部晚期頭頸部鱗癌、包括93個(gè)臨床隨機(jī)研究的薈萃分析的更新結(jié)果顯示［17］，手術(shù)或放射治療前的誘導(dǎo)化療未能提高總生存率(HR=0.96，95%CI：0.90～1.02)，但如采用PF方案誘導(dǎo)化療，則總生存率獲得顯著的提高(HR=0.90，95%CI：0.82～0.99)。與單純放療相比，同期化療降低了腫瘤相關(guān)死亡率，年齡越大受益越小，70歲以上患者無受益。但同期化療在OS上并未較誘導(dǎo)化療提高(HR=0.90，P=0.15)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，CCRT在局部失敗方面更有優(yōu)勢(shì)，而誘導(dǎo)化療在降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面更有優(yōu)勢(shì)。輔助化療未較單純局部治療提高OS(HR=1.06，95%CI：0.95～1.16)。

3 含紫杉烷類誘導(dǎo)化療方案在局部晚期頭頸部鱗癌中的作用

PF方案是頭頸部鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，具有較高的完全緩解率和生存率。近年來，有4項(xiàng)大樣本的Ⅲ期臨床研究證實(shí)［18-23］，在PF方案的基礎(chǔ)上加用紫杉烷類藥物比傳統(tǒng)的PF方案對(duì)頭頸部鱗癌更為有效。其中最具代表性的是TAX323［20］和TAX324［21-22］兩項(xiàng)研究。TAX323臨床研究入組了358例不可手術(shù)切除的局部區(qū)域性晚期頭頸部鱗癌(不包括鼻咽、鼻腔鼻竇)患者，根據(jù)治療中心和原發(fā)腫瘤分層后，患者隨機(jī)接受了TPF方案或PF方案的誘導(dǎo)化療。TPF方案為多西他賽(75 mg/m2，第1天)+DDP (75 mg/m2，第1天)+5-FU (750 mg/m2，第1～5天)；PF方案為DDP(100 mg/m2，第1天)+5-FU(1 000 mg/m2·d，第1～5天)，TPF方案和PF方案均以3周為1個(gè)周期，4個(gè)周期化療后繼以單純放療(常規(guī)分割、超分割、加速分割)。新輔助化療后兩組患者的有效率分別為67.8%和53.6%(P=0.007)，經(jīng)過32.5個(gè)月的中位隨訪期，分析結(jié)果顯示TPF方案治療組的無進(jìn)展生存率和總生存率更優(yōu)(HR=0.72，95%CI：0.57～0.91，P=0.007；HR=0.73，95%CI：0.56～0.94，P=0.02)，兩組患者的中位無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)分別為11個(gè)月和8.2個(gè)月，中位生存期分別為18.8個(gè)月和14.5個(gè)月。TAX324臨床研究入組了501例局部晚期頭頸部鱗癌，根據(jù)原發(fā)腫瘤分期、N分期和治療中心分層后，患者隨機(jī)接受了TPF方案或PF方案的誘導(dǎo)化療，TPF方案為多西他賽(75 mg/m2，第1天)+DDP (100 mg/m2，第1天)+5-FU (1 000 mg/m2，第1～5天)；PF方案為DDP(100 mg/m2，第1天)+5-FU (1 000 mg/m·d，第1～5天)，3個(gè)周期化療后患者給予同期放化療［21-22］。中位隨訪期72.2個(gè)月，TPF組總生存率明顯高于PF組(HR=0.74，95% CI：0.58～0.94)，5年總生存率分別為52%和42%，中位生存期分別為70.6個(gè)月和34.8個(gè)月，TPF組的PFS也優(yōu)于PF組(HR=0.75，95%CI：0.60～0.94)，中位PFS分別為38.1個(gè)月和13.2個(gè)月。

近期，共計(jì)1 772例局部晚期頭頸部鱗癌的薈萃分析［24-25］，比較了TPF和PF方案作為誘導(dǎo)化療的有效性。中位隨訪4.9年，結(jié)果顯示死亡HR=0.79(95%CI：0.70～0.89，P＜0.001)，TPF和PF誘導(dǎo)化療的5年總生存率分別為42.4%和35.0%，TPF較PF提高了7.4%(95%CI：2.3～12.5)的生存率，TPF還降低了腫瘤進(jìn)展率(HR=0.78，95%CI：0.69～0.87，P＜0.001)、局部區(qū)域性失敗率(HR=0.79，95%CI：0.66～0.94，P=0.007)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(HR=0.63，95%CI：0.45～0.89，P=0.009)。

4 誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療

同期放化療仍是局部晚期頭頸部鱗癌非手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，在同期放化療前加用誘導(dǎo)化療的作用尚未明確。

在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中［26］，101例局部晚期頭頸部癌患者隨機(jī)分為序貫放化療組(TPF誘導(dǎo)化療+同期放化療)和同期放化療組。序貫放化療組較同期放化療組提高了影像學(xué)上完全緩解率(首要觀察終點(diǎn)，50% vs 20%)，中位總生存期(overall survival，OS，40個(gè)月 vs 33個(gè)月)和中位PFS(30個(gè)月 vs 20個(gè)月)有所延長，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

近期發(fā)表的3項(xiàng)臨床隨機(jī)研究未能明確序貫放化療優(yōu)于同期放化療［27-28］。在PARADIGM研究中［27］，145例頭頸部鱗癌患者隨機(jī)分為序貫放化療組和同期放化療組，序貫放化療組先給予標(biāo)準(zhǔn)的TPF方案誘導(dǎo)化療，然后根據(jù)腫瘤對(duì)誘導(dǎo)化療的敏感性而給予不同的同期化療，誘導(dǎo)化療敏感者每周給予卡鉑AUC1.5，不敏感者每周給予多西他賽20 mg/m2。同期放化療組的同期化療方案為放療第1、4周給予DDP單藥。放療采用同期加量加速分割方式。該研究計(jì)劃入組300例患者，但由于入組患者數(shù)而提前結(jié)束。中位隨訪49個(gè)月，3年總生存率分別為73%和78%)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)來自西班牙頭頸部腫瘤協(xié)作組(Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group，TTCC)的臨床研究［24］針對(duì)局部晚期不能手術(shù)切除的頭頸部鱗癌，439例患者隨機(jī)分為TPF誘導(dǎo)化療+同期放化療組(TPF+CCRT)、PF誘導(dǎo)化療+同期放化療組(PF+CCRT)和單純同期放化療組，中位PFS分別為14.6個(gè)月(95%CI：11.6～20.4)、14.3個(gè)月(95%CI：11.8～19.3)和13.8個(gè)月(95% CI：11.0～17.5)，3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.56)。2012年ASCO會(huì)議上報(bào)道了DeCIDE研究結(jié)果［28］，280例患者隨機(jī)分為序貫放化療組和同期放化療組，序貫放化療組先給予2個(gè)周期的TPF方案誘導(dǎo)化療。結(jié)果兩組在生存率、無復(fù)發(fā)生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，并不能根據(jù)這3項(xiàng)臨床研究而否定序貫治療的作用，主要基于以下原因：入組病例數(shù)不夠，研究提前結(jié)束；未做人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)檢測(cè)而可能包括了預(yù)后較好的HPV陽性患者。

綜上所述，同期放化療在局部失敗方面更有優(yōu)勢(shì)，而誘導(dǎo)化療在降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面則更有優(yōu)勢(shì)?？傮w上，包含同期放化療的治療策略是目前局部晚期頭頸部鱗癌最為有效的非手術(shù)治療方式。在誘導(dǎo)化療方案的選擇上，多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究和薈萃分析結(jié)果顯示，TPF方案較PF方案明顯提高了總生存率。但是，在同期放化療前使用誘導(dǎo)化療的序貫放化療是否較單純同期放化療提高生存率尚不明確，近期報(bào)道的Ⅲ期臨床隨機(jī)研究的初步結(jié)果顯示，序貫放化療并未較單純同期放化療提高生存率，其結(jié)論有待商榷。序貫放化療可能適用于那些具有高風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(N2c、N3)或局部失敗率高(T2-4)且一般情況良好的患者，而并非適用于所有的患者，其作用還有待于Ⅲ期臨床研究結(jié)果的佐證。

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Non-surgical treatment of locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck region

KONG Lin, LU Jia-de (Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

KONG Lin E-mail: konglinj@gmail.com

Definitive treatment for locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck region (HNSCC) is challenging, and usually require multidisciplinary efforts involving surgery, radiotherapy, and chemotherapy. Although surgery followed by radiation or chemoradiation therapy remains the standard treatment for resectable disease, combined chemoradiation therapy provides an effective option with organ spearing potential. In addition, combined chemoradiation therapy is the only treatment option for non-metastatic advanced HNSCC. Recently published results from TAX323 and TAX324, two important randomized clinical trials on the efficacy of induction chemotherapy using docetaxel based regimen, showed that induction chemotherapy using TPF can significantly improve patients’ survival as compared to the conventional PF regimen. However, whether TP or TPF induction chemotherapy should be combined with concurrent chemoradiation and considered as part of the standard treatment regimen remains controversial, and requires support from the results of well-designed randomized clinical trial.

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.12.005

R739.91

A

1007-3639(2013)12-0961-06

2013-12-03）

孔琳 E-mail: konglinj@gmail.com