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    紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑對比吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

    2013-06-09 15:44:13
    中國癌癥雜志 2013年12期
    關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體紫杉醇生存期

    第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,重慶 400038

    紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑對比吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

    羅虎 楊靜翔 宮亮 陳永峰 唐春蘭 楊和平 熊瑋 胡建林 黃英 羅光明段海玲 周向東

    第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,重慶 400038

    背景與目的:區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者預(yù)后顯著相關(guān),本研究旨在比較紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑(liposomal paclitaxel plus cisplatin,LP)與吉西他濱聯(lián)合順鉑(gemcitabine plus cisplatin,GP)一線治療伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC的近期療效、遠(yuǎn)期生存及不良反應(yīng)。方法:共隨機(jī)入組55例患者(LP組和GP組分別為29例和26例),分別采用注射用紫杉醇脂質(zhì)體(175 mg/m2)聯(lián)合順鉑(75 mg/m2)和注射用吉西他濱(1 000 mg/m2)聯(lián)合順鉑(75 mg/m2)進(jìn)行治療,21 d為1個周期。結(jié)果:對于肺癌原發(fā)灶,LP和GP組客觀緩解率分別為37.9%和30.8%,疾病控制率分別為93.1%和80.8%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);對于區(qū)域轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),LP和GP組的客觀緩解率分別為44.8%和15.4%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022);LP組疾病控制率(93.1%)高于GP組(73.1%),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.101)。LP和GP組的中位生存期分別為17.0個月和12.0個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組患者1年生存率分別為86.2%(25/29)和57.7%(15/26),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039)。LP組血小板減少、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于GP組(P<0.05),而貧血、粒細(xì)胞減少、肝腎功能損傷、過敏反應(yīng)等發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:對于伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者,LP方案可能更能使患者獲益,不良反應(yīng)更輕,耐受性好,值得進(jìn)一步研究和臨床推廣應(yīng)用。

    紫杉醇脂質(zhì)體;非小細(xì)胞肺癌;有效性;安全性;臨床研究

    肺癌由于發(fā)病率高、惡性程度高、死亡率高等原因,已成為惡性腫瘤相關(guān)性死亡的首要病因。美國癌癥研究中心最新數(shù)據(jù)[1]證實:在美國,男女患者肺癌發(fā)病率均居各種惡性腫瘤的第2位(均為14%);但在癌癥相關(guān)性死亡率中,肺癌仍然高居榜首,分別有28%的男性患者和26%的女性患者死于肺癌?!?012中國腫瘤登記年報》[2]同樣證實:肺癌發(fā)病率及死亡率分別為53.57/100 000及45.57/100 000,分別位居我國惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率第1位。

    非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞肺癌等,約占肺癌總數(shù)的75%~85%[3]。手術(shù)依然是肺癌患者的首選,但是約70%的NSCLC患者在確診時已屬晚期而喪失手術(shù)機(jī)會。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC常見的轉(zhuǎn)移方式,淋巴轉(zhuǎn)移與肺癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)[4]。因此,將區(qū)域淋巴結(jié)作為治療靶點,不僅有助于防止肺癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處擴(kuò)散,還有可能降低肺癌患者TNM分期從而獲得手術(shù)機(jī)會,提高晚期NSCLC患者的生存率。大量臨床研究顯示,含鉑兩藥方案(紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱或多西他賽等)能夠顯著延長NSCLC患者的生存期,提高患者生存質(zhì)量,已成為當(dāng)前治療中晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線方案[5-8]。注射用紫杉醇脂質(zhì)體(力樸素)與普通紫杉醇注射液相比,消除半衰期與體內(nèi)平均滯留時間均有明顯延長,表觀分布容積顯著增加,在淋巴結(jié)等組織濃度顯著高于普通紫杉醇[9-11]。本臨床研究旨在觀察紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑(liposomal paclitaxel plus cisplatin,LP)對照吉西他濱聯(lián)合順鉑(gemcitabine plus cisplatin,GP)治療伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者的有效性及安全性。

    1 資料和方法

    1.1 研究對象及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

    入組標(biāo)準(zhǔn):年齡18~75周歲;ECOG體力狀態(tài)評分0~2分;經(jīng)組織病理確診為NSCLC,TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期的初治患者;根據(jù)RECIST/WHO實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn),胸部CT提示至少有1處影像學(xué)可測量或可評估病灶,同時有可測量或評估的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(包括頸部及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移);預(yù)計生存期≥3個月;血液學(xué)、肝腎功能基本正常;受試者能夠理解、遵守試驗方案,并且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):充血性心力衰竭>紐約心臟病協(xié)會(NYHA)Ⅱ級,不穩(wěn)定型心絞痛(靜息時出現(xiàn)心絞痛癥狀)、新發(fā)生的心絞痛(最近3個月內(nèi)開始發(fā)作)或近6個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死的患者;嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病,包括活動性感染和心血管疾??;肝儲備功能較差或重度肝硬化,出凝血指標(biāo)異常者;全身狀況差或惡病質(zhì);目標(biāo)病灶在6個月內(nèi)已接受過放療或其他局部物理治療;妊娠或哺乳期婦女;現(xiàn)正接受其他抗癌治療者(如化療、放療、免疫抑制劑和化療栓塞及靶向制劑);現(xiàn)在、近期(前1天~4周內(nèi))或?qū)⒓尤肓硪辉囼炈幬锏呐R床研究者;對藥物或藥物的輔料等過敏者;研究者認(rèn)為不能入選的其他情況,如精神疾患或藥物濫用者

    1.2 分組方法

    采用中心隨機(jī)數(shù)字表法將2011年6月—2012年10月55例NSCLC患者隨機(jī)分為LP組(n=29)和GP組(n=26),隨機(jī)數(shù)字表由研究單位以外的第三軍醫(yī)大學(xué)軍隊流行病學(xué)教研室協(xié)助生成,由科室臨床教學(xué)秘書保管。

    1.3 倫理審批

    本研究方案經(jīng)過第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(編號:KY201006)并在中國臨床試驗中心注冊(編號: ChiCTRTRC-12602105)。

    1.4 治療方案

    LP組采用紫杉醇脂質(zhì)體(135~175 mg/m2) + 5%葡萄糖250~500 mL,靜脈滴注3 h,第1天;順鉑75 mg/m2+ 0.9%NaCl溶液500 mL,靜脈滴注,第1天。紫杉醇脂質(zhì)體化療前給予預(yù)處理,即使用前30 min靜脈注射地塞米松5~10 mg;肌注苯海拉明50 mg;靜注西米替丁300 mg。化療期間可給予5-HT3受體拮抗劑防嘔吐。用藥順序一定先用力撲素,再用順鉑,否則會加重骨髓抑制;滴注順鉑前,需水化至少1 500 mL。GP組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案。吉西他濱1 000 mg/m2+0.9%NaCl溶液100 mL,靜脈滴注(0.5 h以內(nèi)),第1、8天;順鉑75 mg/m2+ 0.9%NaCl溶液500 mL,靜脈滴注,第1天。21d為1個周期。每2個周期給藥后1周內(nèi)評估療效。療效評價若為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)和穩(wěn)定(stable disease,SD),則繼續(xù)本方案化療。如化療期間經(jīng)評估病灶出現(xiàn)分期下調(diào),病變轉(zhuǎn)化為技術(shù)上可切除的NSCLC,建議手術(shù)治療。術(shù)后繼續(xù)如上化療方案,總化療4~6個周期。

    1.5 評價指標(biāo)

    主要觀察指標(biāo)為靶病灶客觀緩解率(objective response rate,ORR)及疾病控制率(disease control rate,DCR)。按實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)統(tǒng)一評價。治療效果分為CR、PR、SD和進(jìn)展(progressive disease,PD)。ORR為CR+PR所占百分比,DCR為CR+PR+SD所占百分比。

    治療前后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的變化(包括數(shù)目和大小)及TNM分期評價的變化。每2個周期評價1次療效;CR和PR需在間隔4周后復(fù)核證實。

    不良反應(yīng)按照NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價,分為Ⅰ~Ⅳ級,包括血液系統(tǒng)毒性、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等。

    觀察終點:總生存期、中位生存期、1年生存率等。總生存期定義為從化療開始至死亡或失訪時間。

    1.6 隨訪觀察

    主要隨訪方式為電話和門診隨訪,全部患者隨訪1年以上。

    1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

    應(yīng)用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)性數(shù)據(jù)以均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差方式表達(dá),不連續(xù)數(shù)據(jù)以數(shù)值、雙可信限表達(dá)。ORR、DCR、1年生存率等的比較采用χ2檢驗,生存分析采用Kaplan-Meier分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1 兩組患者臨床及病理特征比較

    兩組患者在性別、年齡、生活質(zhì)量評分、分期、病理類型及治療周期方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1)。

    2.2 兩組患者治療有效率比較

    研究結(jié)果顯示,對于肺部原發(fā)病灶,LP和GP組ORR分別為37.9%和30.8%,DCR分別為93.1%和80.8%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);對于區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),LP和GP組ORR分別為44.8%和15.4%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022,表2)。

    2.3 兩組患者生存期比較

    根據(jù)隨訪的生存數(shù)據(jù),利用生存函數(shù)比較LP方案和GP方案治療后肺癌患者的生存期。結(jié)果顯示,LP組和GP組的中位生存期分別為17.0個月和12.0個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028)。LP治療組和GP治療組患者1年生存率分別為86.2%(25/29)和57.7%(15/26),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039,圖1)。

    表 2 LP組與GP組治療后原發(fā)灶與區(qū)域淋巴結(jié)效果比較Tab. 2 Effectiveness of lung cancer and regional lymph node between LP and GP groups

    2.4 兩組患者治療不良反應(yīng)比較

    進(jìn)一步觀察兩種化療方案的不良反應(yīng),結(jié)果。LP組在血小板減少、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于GP組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);而貧血、粒細(xì)胞減少、肝腎功能損傷、過敏及脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表3)。

    圖 1 LP組和GP組患者的生存期比較Fig 1. Comparison of survival between LP and GP groups

    表 3 LP組GP組治療不良反應(yīng)比較Tab. 3 Side effects between LP group and GP group

    3 討 論

    肺癌已經(jīng)成為全球癌癥相關(guān)性死亡的首要病因,也已成為中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移是造成肺癌患者預(yù)后不佳的主要原因。傳統(tǒng)的放化療對肺癌淋巴轉(zhuǎn)移灶的療效較差,原因如下:①全身化療難以在淋巴系統(tǒng)內(nèi)達(dá)到有效的抗癌藥物濃度;②患者難以承受大劑量化療產(chǎn)生的不良反應(yīng);③肺癌有多條淋巴轉(zhuǎn)移途徑,放療難以有效殺滅胸骨旁、縱隔內(nèi)淋巴轉(zhuǎn)移灶。

    第3代化療藥物(包括紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱或多西他賽)聯(lián)合鉑類二聯(lián)化療方案是國內(nèi)外目前治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案,總的療效維持在20%~30%。脂質(zhì)體是被譽為“生物導(dǎo)彈”的第4代靶向性的藥物載體,能夠增加藥物在肺、肝、淋巴組織等部位中的分布,同時包裹藥物后可提高藥物的治療劑量和降低藥物不良反應(yīng)。應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體抗癌治療在國內(nèi)外已經(jīng)有所報道[12-16],結(jié)果表明,與常規(guī)蓖麻油紫杉醇注射液比較,藥物的最大耐受劑量明顯提高,過敏等不良反應(yīng)顯著減輕,但是總有效率與常規(guī)化療藥物基本相當(dāng)。

    結(jié)合脂質(zhì)體在肺、肝、淋巴組織內(nèi)分布較高的特點,我們在臨床工作中,特別針對伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者選擇了治療,隨訪觀察發(fā)現(xiàn)ORR近50%,提示該方案對區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者療效明顯提高,部分患者病灶和淋巴結(jié)顯著縮小,同時患者也易于耐受,依從性高。在此基礎(chǔ)上,我們申報了《隨機(jī)、開放的紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑對照吉西他濱聯(lián)合順鉑治療伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC的臨床研究》并通過倫理審批,相關(guān)臨床設(shè)計已經(jīng)發(fā)表[17]。從目前入組患者的治療效果看,對于肺癌原發(fā)灶,LP和GP組ORR分別為37.9%和30.8%,分別為93.1%和80.8%,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);對于區(qū)域轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),LP和GP組的ORR分別為44.8%和15.4%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022);LP組DCR(93.1%和)高于GP治療組(73.1%),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.101)。LP和GP組的中位生存期分別為17.0個月和12.0個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);LP組和GP組1年生存率分別為86.2%(25/29)和57.7% (15/26),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039)。LP組血小板減少、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯低于GP化療組(P<0.05),而貧血、粒細(xì)胞減少、肝腎功能損傷、過敏反應(yīng)等發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示對于伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者,LP方案在原發(fā)灶的治療上可能和GP方案無明顯差異,但在縮小區(qū)域轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)、降低TNM分期從而使患者重獲手術(shù)機(jī)會方面,LP方案可能更能使患者獲益。

    本研究初步證實了LP方案DCR治療伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的有效性和安全性。由于目前入組樣本量偏少,LP方案在DCR和ORR方面雖然有優(yōu)于GP方案的趨勢,但差異尚無統(tǒng)計學(xué)意義。該方案是否能使伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者明顯受益尚需通過更大的樣本量來進(jìn)一步評估。

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    Liposomal paclitaxel in combination with cisplatin as a first line of chemotherapy in treatment of advanced NSCLC with regional lymph node metastasis: A randomized controlled trial

    LUO Hu, YANG Jing-xiang, GONG Liang, CHEN Yong-feng, TANG Chun-lan, YANG He-ping, XIONG Wei, HU Jian-lin, HUANG Ying, LUO Guang-ming, DUAN Hai-ling, ZHOU Xiang-dong (Department of Respiratory Medicine, the First Affiliated Hospital of Third Military Medical University, Chongqing 400038, China)

    ZHOU Xiang-dong E-mail: xiangdongzhou@126.com

    Background and purpose: Regional lymph node metastasis was significantly associated with the prognosis of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). This study was designed to compare paclitaxel liposome plus cisplatin (LP) with gemcitabine and cisplatin (GP) in patients with regional lymph node metastasis of advanced NSCLC as a first-line treatment. Methods: A total of 55 patients were randomly assigned to receive either liposomal paclitaxel (175 mg/m2) and cisplatin (75 mg/m2) or gemcitabine (1 000 mg/m2) and cisplatin (75 mg/m2) every 3 weeks. Results: Objective response rate (ORR) of lung primary foci was 37.9% in the LP arm and 30.8% in theGP arm (P>0.05) and the disease control rate (DCR) was 91.3% and 80.8% respectively (P>0.05); ORR of regional metastasis lymph node was higher in the LP arm (44.8% vs 15.4%, P<0.05).There was no significant difference in DCR (93.1% vs 73.1%, P=0.101), although slight trends favoring paclitaxel liposome were seen; There was significant difference in median overall survival (17.0 vs 12.0 months, P<0.05). LP was associated with significantly less thrombocytopenia and gastrointestinal side effects (P<0.05), but no significant difference was observed in hyphemia, leucopenia, hepatotoxicity, renal toxicity and allergic reactions (P>0.05). Conclusion: Liposomal paclitaxel plus cisplatin is superior to gemcitabine plus cisplatin with less toxicity and better tolerated, it deserves further research and clinic application for patients with regional lymph node metastasis of advanced NSCLC.

    Liposomal paclitaxel; Non-small cell lung cancer; Effectiveness; Safety; Clinical trial

    10.3969/j.issn.1007-3969.2013.12.011

    R734.2

    A

    1007-3639(2013)12-0995-06

    2013-09-10

    2013-12-02)

    周向東 E-mail:xiangdongzhou@126.com

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