肝淀粉樣變性1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱 華 毛德文 胡振斌

肝淀粉樣變性（hepatic amyloidosis，HA）是以淀粉樣物質(zhì)主要沉積于肝臟，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)臨床表現(xiàn)的一類罕見性疾病。該病缺乏特異性的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，容易漏診或誤診。現(xiàn)報(bào)道我院收治的1例HA患者，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)如下。

病例摘要 患者女性，50歲。因乏力、腹脹、上腹部不適5月于2012年4月10日入院。緣于2011年11月10日體檢時(shí)超聲發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，血清ALT 31U/L、AST 28U/L、堿性磷酸酶（ALP）163U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）264U/L，無不適癥狀。患者多家醫(yī)院診治，均未能明確病因。2012年4月出現(xiàn)乏力、腹脹，休息不能緩解，肝臟進(jìn)一步腫大，遂來我院診治?；颊呒韧薪Y(jié)腸息肉史，否認(rèn)飲酒史，無心、腦、肺、腎等臟器慢性病史，否認(rèn)其他家族病史。查體：面色晦暗，皮膚、鞏膜無黃染，無肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，腹部略飽滿，肝下界右肋下4cm，劍突下6cm，質(zhì)硬，無觸痛，脾左肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無水腫。輔助檢查：總膽紅素（TBIL）35.1μmol/L、直接膽紅素（DBiL）21.7μmol/L、ALT 136U/L、AST 155U/L、ALP 276U/L、γ-GT 378U/L、尿素氮（BUN）6.2mmol/L、肌酐（Cr）91μmol/L、總膽固醇（TC）9.15 mmol/L、甘油三酯（TG）8.32mmol/L、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）63.42%、血沉94mm/h、α1-抗胰蛋白酶3.89g/L、降鈣素原 0.517ng/ml、C反應(yīng)蛋白31mg/L、銅蘭蛋白0.63g/L、血清銅24.3μmol/L，血清腫瘤標(biāo)志物均陰性，病毒性肝炎血清標(biāo)志物及抗EB病毒（EBV）IgM、抗巨細(xì)胞病毒（CMV）IgM抗體均陰性，自身免疫性肝病抗體測(cè)定均為陰性。腹部超聲提示：肝實(shí)質(zhì)回聲增粗；CT提示：肝臟體積增大，表面光滑，門脈期及延遲期肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻（圖1~3）。肝穿刺病理學(xué)檢查：肝組織竇周隙內(nèi)大量粉紅色細(xì)顆粒無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積（圖4A），肝板受壓萎縮變窄，少量肝細(xì)胞內(nèi)色素顆粒沉著（圖4B），肝竇內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯；匯管區(qū)輕度擴(kuò)大，纖維組織增生不顯著，炎細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯，未見界面炎。診斷為原發(fā)性肝淀粉樣變性。給予復(fù)方甘草酸苷、思美泰等治療，患者病情迅速惡化，住院20天后出現(xiàn)大量腹水、高黃疸及凝血機(jī)制異常化驗(yàn)TBiL/DBIl216.8/171.6μmol/L、ALT 234U/L、AST163U/L，ALP 559U/L、γ-GT 872U/L、PTA 52%，共行2次血漿置換術(shù)治療，病情無好轉(zhuǎn)，自行出院。電話隨訪于2012年5月16日死亡。

圖1 肝臟平掃 肝臟體積增大，形態(tài)規(guī)整，肝表面光滑，肝實(shí)質(zhì)密度均勻

圖2 肝臟增強(qiáng)掃描 門脈期示肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，可見多發(fā)斑片狀強(qiáng)化影

圖3 肝臟增強(qiáng)掃描 延遲期示肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，可見多發(fā)斑片狀強(qiáng)化影

圖4 肝組織病理學(xué)檢查 肝組織竇周隙內(nèi)大量粉紅染細(xì)顆粒無結(jié)構(gòu)物質(zhì)，肝板受壓萎縮變窄（A），少量肝細(xì)胞內(nèi)色素顆粒沉著（B），肝竇內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯（剛果紅染色 ×200）

討論 淀粉樣變是有可溶性血清淀粉樣物質(zhì)以不溶性纖維形式沉積于細(xì)胞外間質(zhì)中引起的一組疾病。其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，多認(rèn)為與抗原/抗體免疫機(jī)制紊亂有關(guān)[1]。肝淀粉樣變是系統(tǒng)性淀粉樣變的一部分。目前，根據(jù)纖維蛋白前體的種類不同，主要分為3型：（1）淀粉樣輕鏈（amyloid light chain，AL）型，曾稱原發(fā)性淀粉樣變。AL來自免疫刺激下單克隆漿細(xì)胞過量產(chǎn)生的免疫球蛋白，常為免疫球蛋白輕鏈恒區(qū)片段；（2）淀粉樣A蛋白（amyloid associated protein，AA）型，曾稱繼發(fā)性淀粉樣變，其發(fā)生與炎癥刺激后血清AA濃度升高，并持續(xù)處于高水平，AA在組織中沉積有關(guān)。因此，AA型常繼發(fā)于慢性炎癥性疾病，如克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病及結(jié)核等；（3）遺傳性淀粉樣變型，曾稱家族性淀粉樣變，因遺傳基因突變而導(dǎo)致淀粉樣蛋白沉積于肝臟而形成，這些淀粉樣蛋白包括淀粉樣甲狀腺素結(jié)合蛋白（ATTR）、淀粉樣纖維蛋白原Aα 鏈（AFib）、淀粉樣載脂蛋白A1（Apo A1）、淀粉樣半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C（ACys）等[2]。

肝淀粉樣變發(fā)病隱匿，缺乏特異性的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，唯一確診方法是肝穿刺組織病理學(xué)檢查，剛果紅染色為陽性。根據(jù)國內(nèi)外報(bào)道，我們總結(jié)了本病的一些共性特征[3~6]：本病好發(fā)于40歲以上中老年，男女構(gòu)成比約為2:1；臨床癥狀主要為乏力、納差、上腹脹滿；體征主要有肝脾腫大、腹水、黃疸、消瘦、雙下肢水腫等，而實(shí)驗(yàn)室檢查大多表現(xiàn)為γ-GT及ALP上升，肝功能、凝血功能大多正常，或輕度異常改變，當(dāng)出現(xiàn)黃疸及凝血功能障礙時(shí)往往提示預(yù)后較差；B超、CT、MRI檢查有助于發(fā)現(xiàn)肝臟病變或作為輔助診斷依據(jù)，但缺乏特征性。由于肝穿刺組織活檢存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能導(dǎo)致死亡，因此臨床需慎重進(jìn)行。近年一些學(xué)者在無創(chuàng)性檢測(cè)技術(shù)方面做了一些有益的嘗試：如123I放射性同位素標(biāo)記SAP可無創(chuàng)性測(cè)定全身淀粉樣物質(zhì)沉積的類型及程度，其診斷AA型、AL型及ATTR型系統(tǒng)性淀粉樣變的敏感度分別為90%、90%和48%，特異性為93%[7]。LovatL等[8]應(yīng)用123I放射性同位素標(biāo)記SAP測(cè)定了484例系統(tǒng)性淀粉樣變患者，最終診斷了AA型肝淀粉樣變25例、AL型98例、遺傳型1例，SAP診斷結(jié)果與肝穿刺組織活檢結(jié)果完全一致。Youn MS等[9]觀察18F-脫氧葡萄糖（FDG）PET/CT鑒別診斷多發(fā)性骨髓瘤伴發(fā)的AL型肝淀粉樣變的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)選擇最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）為7.1時(shí)，肝臟18F-FDG 彌漫性攝取增加，而其他臟器無改變，具有一定的診斷及鑒別診斷價(jià)值。Loustaud-Ratti VR等[10]研究瞬時(shí)彈性波掃描對(duì)肝淀粉樣變的診斷價(jià)值，結(jié)果表明在排除肝纖維化、肝硬化情況下，肝硬度（liver stiffness）>17.3kPa對(duì)AL型肝淀粉樣變具有較高的診斷特異度和靈敏度。

目前，主張針對(duì)不同類型的淀粉樣變采用不同的治療方法。對(duì)于AL型主要有干細(xì)胞移植和化療兩種治療方法。其中早期給予自體干細(xì)胞移植可清除能產(chǎn)生淀粉樣輕鏈的漿細(xì)胞，控制病情發(fā)展；常采用馬法蘭與潑尼松（MP）聯(lián)合方案化療，并可聯(lián)合長(zhǎng)春新堿、卡氮芥、環(huán)磷酰胺等。Girnius S等[11]采用大劑量馬法蘭聯(lián)合自體干細(xì)胞移植治療能顯著延遲AL型肝淀粉樣變患者的生存期。AA型肝淀粉樣變?cè)诳刂坡匝装Y和感染性原發(fā)疾病后，肝淀粉樣變可隨之減輕。另可給予秋水仙堿、二甲亞砜等抑制淀粉樣A蛋白合成、促進(jìn)降解。Cui D[12]等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雷公藤能通過抑制白細(xì)胞介素-6產(chǎn)生，顯著降低AA型淀粉樣變小鼠血清淀粉樣蛋白A（SAA）含量，減少淀粉樣A蛋白的組織沉積。在遺傳性淀粉樣變中，ATTR型和AFib型等肝淀粉樣變，建議早期給予肝移植治療，既可以改善肝臟功能，又能終止淀粉樣蛋白前體的供給，控制病情的發(fā)展。

本病在確定診斷后中位生存期僅13個(gè)月，但個(gè)體差異較大，與分型及主要受累器官等有關(guān)。與AL型肝淀粉樣變比，AA型預(yù)后更差。通過減少淀粉樣蛋白前體的肝內(nèi)沉積可以改善所有類型患者的預(yù)后[8]。

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