老年腫瘤患者的特點與藥物治療新趨勢

殷海濤 張皓 李曉林

老年腫瘤患者的特點與藥物治療新趨勢

殷海濤 張皓 李曉林

李曉林 教授

20世紀以來，隨著全球人口的老齡化，惡性腫瘤對老年患者的生存影響越來越明顯。美國的調(diào)查顯示：腫瘤是60～79歲人群的主要死因，＞50%的腫瘤患者年齡＞65歲，＞70%的腫瘤相關死亡發(fā)生在＞65歲患者，預計美國2030年將有超過70%的癌癥初診患者＞65歲［1-2］。如何規(guī)范化處理老年腫瘤患者這一特殊人群是臨床醫(yī)生面臨的嚴峻現(xiàn)實問題。由于該類患者較為特殊，又缺少針對某種老年腫瘤疾病的指導意見。在此背景下，老年腫瘤學近年以來迅猛發(fā)展，已經(jīng)成為腫瘤學的一個重要分支。我國也于2006年成立了中國老年學會腫瘤專業(yè)委員會，如何更好地治療老年腫瘤已經(jīng)成為腫瘤學領域和老年病學領域共同關心的課題。

1 老年腫瘤年齡的界定

老年期腫瘤年齡劃定尚無共認，在不同國家的劃分標準有所不同。有些研究以≥60歲劃界，也有以≥65歲為限。由于≥70歲具有其獨特的生理和（或）病理及代謝特點，并且60～70歲老年人與＞70歲人群中腫瘤患者對治療造成的傷害或毒性反應均有所不同。因此，近年研究老年腫瘤治療年齡界限以≥70歲為準。這更顯老齡化的特點，可能更符合“老年腫瘤患者”的實際情況［3］。

2 老年人腫瘤高發(fā)的原因

腫瘤與年齡密切相關，腫瘤最大的單一危險因素就是老齡化。老年人發(fā)生腫瘤的危險是中青年的11倍。目前認為，老年人惡性腫瘤高發(fā)的原因有以下幾個方面［4-5］：（1）致癌因子的累積作用，腫瘤的病因＞80%是化學致癌物質(zhì)引起的，年齡越大其接觸環(huán)境中的致癌物質(zhì)的累積效應越大，所以惡性腫瘤的發(fā)病率會隨著年齡的遞增而上升。（2）免疫功能下降，老年人在細胞免疫反應中起重要作用的T淋巴細胞絕對數(shù)量明顯減少，對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視功能下降，識別和清除突變細胞的能力下降，突變細胞在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為癌細胞，形成了老年人惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。（3）組織細胞易感性增高，老年人多伴有組織細胞的退行性改變，生理功能下降，對致癌物質(zhì)的防御功能下降，相對增加了老年人對致癌物質(zhì)的易感性。

3 老年人腫瘤的臨床特點

老年腫瘤患者有許多不同于年輕腫瘤患者的特點［4，6］：（1）隱匿性強，容易誤診。腫瘤在老年人機體中的發(fā)展比青壯年緩和而不易被察覺，隨著年齡的增加，老年人反應遲鈍，往往容易忽視腫瘤的不典型癥狀和體征，發(fā)現(xiàn)時多為中晚期，因此老年腫瘤患者臨床分期相對較晚。（2）腫瘤侵襲性小。大部分腫瘤的侵襲性隨年齡的增長均有不同程度的下降，老年人所患腫瘤通常惰性居多。（3）合并癥多。老年人同時平均患有6.1種疾病，老年腫瘤患者在接受腫瘤治療的過程中，不僅是針對腫瘤本身進行治療，還會受到很多合并癥的牽制，致使腫瘤治療難度大、風險高。（4）重復癌增多。重復癌即多原發(fā)癌，重復癌增多是老年腫瘤的又一特征，多原發(fā)癌的治療與轉(zhuǎn)移性癌的治療有原則性的區(qū)別。（5）惡液質(zhì)多見。老年人由于飲食量少，能量不足，導致抗病能力下降，再加上惡性腫瘤的消耗，老年腫瘤患者常發(fā)生營養(yǎng)不良現(xiàn)象。

4 老年人藥物代謝動力學

年齡不是化療的禁忌證，但隨著年齡的增加，其對藥物在體內(nèi)代謝的影響在逐漸增大［7-8］。（1）老年人由于體內(nèi)組成成分的改變，脂肪含量增加、血漿白蛋白減少、細胞內(nèi)水分減少和血細胞濃度減低等因素可能影響藥物在體內(nèi)的分布，脂溶性藥物更易分布至周圍脂肪，使分布容積增大，而水溶性藥物則更集中于中央室，使分布容積減少。（2）肝臟代謝酶特別是微粒體P450酶系統(tǒng)活性下降，由于藥物代謝主要通過P450微粒體系統(tǒng)，因此，肝臟對藥物解毒能力在老年人中有所減退。（3）老年人腎臟功能減退，肌酐清除率下降25%～70%，腎小球濾過率下降35%～45%，從而影響藥物的排泄。（4）骨髓造血細胞功能減少50%，化療后骨髓抑制發(fā)生率增加。（5）老年患者并存高血壓、糖尿病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾患等比率明顯增加，影響化療藥物的選擇和使用。老年患者藥代動力學參數(shù)的改變中，藥物的分布容積和肝腎排泄的變化與化療藥物毒性關系最為密切。

5 老年人健康綜合評估

目前尚無標準的老年腫瘤患者綜合評估工具，NCCN推薦使用綜合老年評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）［9-11］。CGA可能是目前對老年患者機能儲備及預期壽命進行評價的最好工具，該評估體系有別于既往所用的卡諾夫斯基體能狀態(tài)（KPS）評分、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分。KPS、ECOG評分系統(tǒng)較為籠統(tǒng)，并沒有對臟器功能進行系統(tǒng)評估、分級，即使KPS或ECOG評分較好的患者，其中也有部分患者功能狀態(tài)較差，不能耐受常規(guī)治療。CGA包括對患者的臟器功能儲備、合并癥、社會及經(jīng)濟情況、相關醫(yī)學知識、情緒狀態(tài)、藥物學、營養(yǎng)狀態(tài)以及老年病學綜合癥狀的全面評價。CGA評估系統(tǒng)按照不同的預期壽命和治療相關并發(fā)癥，將老年腫瘤患者分為三級：（1）臟器功能正常，無嚴重并發(fā)疾病，此類患者與年輕者治療相同。（2）日常功能性活動能力部分減損，有不威脅生命的伴隨疾病，此類患者給予個體化調(diào)整的抗腫瘤治療，并適當加強支持治療。（3）虛弱患者，該類人群主要以支持治療為主。

6 老年人腫瘤診療決策

雖然老年腫瘤患者占所有腫瘤的60%，但其診治卻是腫瘤界長期忽略的領域。從現(xiàn)有的文獻資料來看，恰當?shù)目鼓[瘤治療是有益于老年腫瘤人群的。年齡并不是決定治療的主要因素，并且實際年齡也不是準確判斷患者的預期生存時間、功能狀況及治療并發(fā)癥的依據(jù)?？上驳氖悄壳耙呀?jīng)有多種工具可以幫助我們預估老年患者的生存時間，了解老年人群的生存規(guī)律將為我們制定合理的治療策略提供有利的依據(jù)［12］。老年腫瘤患者的治療獲益目標是延長生存，保持和改善生存質(zhì)量與功能，更好地緩解癥狀。使老年腫瘤患者從治療中獲益并避免減少預期壽命和耐受性是對我們提出的新的挑戰(zhàn)。老年腫瘤的治療總的來說，應在充分評估老年患者機體狀態(tài)、病情程度后，多學科參與決定出患者的具體診療計劃，并在此綜合治療原則的指導下，根據(jù)患者具體情況實施規(guī)范化、個體化的治療。同時，應密切觀察患者病情變化，以最大限度控制腫瘤、提高患者生活質(zhì)量。

7 老年人腫瘤藥物治療新趨勢

老年腫瘤確診時多為中晚期，以藥物（化療或分子靶向藥物）治療為主的非手術治療地位尤為突出。由于抗腫瘤新藥在臨床試驗過程中，大部分研究項目的入組標準均排除了老年腫瘤患者。美國對近3萬例腫瘤患者的資料分析顯示，隨著年齡的增加，能參加臨床研究的老年患者比例越來越低，≥65歲及≥75歲患者參加臨床研究的比例從約60%降至約10%。老年乳腺癌患者參加臨床研究的比例最高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者參與比例最低。在多數(shù)腫瘤中，老年患者占多數(shù)，如肺癌患者中老年人占大部分，但臨床資料卻幾乎都來自于非老年人，只有一些小樣本的老年患者亞組分析［12］。因此，關于老年腫瘤藥物治療的劑量標準幾乎是空白，目前更多是以標準化療劑量為參考。在制定具體化療方案前，應該仔細地評估患者當前存在的伴發(fā)病癥及主要臟器功能狀態(tài)情況，充分考慮患者的預期壽命、復發(fā)和死亡的風險，權衡化療給患者帶來的受益和損害。綜合來說，目前老年腫瘤藥物治療有以下趨勢［13-14］：（1）單藥化療，不僅藥物不良反應輕、患者耐受性好，而且有效率也比單純的最佳支持治療更高，患者臨床受益更多。（2）腫瘤分子靶向藥物治療具有較好的安全性和一定的有效性，因其不良反應輕、耐受性好不失為老年腫瘤患者一個較好的治療選擇，有著巨大的潛在優(yōu)勢。（3）多藥序貫聯(lián)合化療，序貫給藥既能降低常規(guī)聯(lián)合化療的不良反應，患者耐受較好，又可避免單藥治療有效率偏低的不足，是CGA 1～2級患者化療的優(yōu)先選擇。（4）部分患者可以優(yōu)先選擇口服抗腫瘤藥物，如老年大腸癌患者，可以推薦口服希羅達；老年女性非小細胞肺癌患者，在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的情況下，優(yōu)先推薦口服特羅凱或易瑞沙；對于激素受體陽性的老年乳腺癌患者可考慮單藥口服希羅達或內(nèi)分泌治療藥物。（5）要根據(jù)老年人的藥代動力學特點個體化的選擇藥物、給藥方式和用量。如合并心血管疾病者，應慎用蒽環(huán)類抗生素等藥物；腎功能損害者，應慎用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，如順鉑、甲氨蝶呤、希羅達、博萊霉素等藥物。（6）中醫(yī)中藥強調(diào)整體觀念，辨證論治，具有雙向調(diào)節(jié)作用，扶正與祛邪相結(jié)合，既有支持作用又有抗腫瘤效果，而且不良反應低，祛邪不傷正，扶正不助邪，在老年腫瘤的治療中扮演著越來越重要的角色。（7）對老年腫瘤患者，在抗腫瘤治療的過程中一定要重視支持治療及必要的心理治療。

8 結(jié)語

近些年來，由于公共衛(wèi)生、營養(yǎng)、飲用水和醫(yī)療條件的進步和改善，人類壽命的延長使得全球人口趨于老齡化。惡性腫瘤是一類與衰老相關的疾病，目前已經(jīng)成為嚴重威脅老年人健康的疾病，而且其發(fā)病率和死亡率還呈逐漸上升的趨勢。老年患者是癌癥患者中的一個特殊群體，而且隨著全球老齡化的加速，這個群體還將不斷擴大，處理好此類患者的問題將減輕社會及家庭的負擔。目前，老年腫瘤的治療已從單純支持治療向積極綜合治療方向過渡，但是在總體上治療效果還遠不能達到令人滿意的效果。針對這一特殊群體的獨特特點，我們要對個體治療前進行認真的篩選，對有合并癥的患者給予合適的個體化，規(guī)范化的連續(xù)治療，相信隨著以老年腫瘤患者為研究對象的臨床研究越來越多，我們會有更多更好的循證醫(yī)學證據(jù)來指引我們治療的決策和方向。

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10.3969／j.issn.1003-9198.2013.01.004

2012-11-30）

221009江蘇省徐州市，徐州市中心醫(yī)院放療科（殷海濤）；210029江蘇省南京市，江蘇省人民醫(yī)院老年消化科（張皓，李曉林）

李曉林，Email：lxl＠njmu.edu.cn